Герминативноклетъчни тумори

Лена Петкова Маринова Галакта-3013

Лъчелечението се осъществява с постоянна модулирана доза като се третира цялата туморна маса, а същевременно се щади здравата тъкан наоколо. www.varian.com

2

Лъчелечението в комплексното лечение на ПРИМИТИВНИТЕ ГЕРМИНАТИВНОКЛЕТЪЧНИ ТУМОРИ Лена Петкова Маринова

Силата за да се боря с всички предизвикателства ми дадоха няколко ДУМИЧКИ от ГОЛЕМИЯ ЧОВЕК, ЛЕКАР И УВАЖАВАН УЧИТЕЛ проф. Марин Мушмов. Поклон пред паметта му!!!

От автора Монографията е предназначена за всички диагностични и терапевтични онкологични кадри, които се борят ежедневно за точната диагностика и постигането на добри лечебни резултати. Надявам се да служи за ръководство при диагностиката и лечението на примитивните герминативноклетъчни тумори, рядко срещани, но социално значими, поради факта, че в голям процент от случаите се откриват в детска и млада възраст. Като лъчетерапевт съм акцентирала предимно върху лъчелечебните алгоритми в комплексното лечение на патохистологично разнообразните герминативноклетъчни неоплазми. Надявам се монографията да е практически полезна.........

4

Съдържание Въведение

Значимост на проблема

I. Обща част 1.Патогенеза на герминативноклетъчните тумори 2.Генетични промени при герминативноклетъчните тумори 3. Патогенетични концепции и модели на онкогенезата 4. Герминативноклетъчни ембрионални тумори 4.1 Краниофарингеом 4.1.1 Клинични случаи от нашата практика в ДД план с краниофарингеома 4.2 Хордоми 4.2.1 Клинични случаи на хордоми от нашата практика 4.3 Мезонефром 4.3.1 Клиничен случай на мезонефроиден ендометриален 5. Диагностика на герминативноклетъчните тумори 6. Хирургично лечение при герминатвноклетъчните тумори 7. Библиография

9

12 18 24 26 29 31

аденокарцином

II.Итракраниални ембрионални герминативноклетъчни тумори при деца и подрастващи 1.Честота, диагностика и прогностични фактори 2.Клинична симптоматика и патохистологична характеристика на мозъчните герминативноклетъчни тумори 3.Краниоспинално лъчелечение при интракраниалните герминативноклетъчни тумори 3.1 Лъчелечение на целия мозък 3.2 Лъчелечение на спиналната ос 4. Комплексно лечение при мозъчни герминативноклетъчни тумори 5. Герминативноклетъчни тумори в пинеалната област 5.1 Клиничен случай на пинеален гермином. Обсъждане 6.Интракраниални примитивни невроектодермални тумори при деца и подрастващи 6.1 Супратенториален примитивен невроектодермален тумор (PNET) 6.2 Медулоепителиом 6.2.1 Клиничен случай със супратенториален PNET 6.2.2 Клинични случаи в ДД план 6.3 Епендимом и епендимобластом 6.3 Клиничен случай от нашата практика 6.4 Първичен мозъчен невробластом при деца и подрастващи 6.4.1 Първичен мозъчен невробластом при възрастни; Клиничен случай от нашата практика. Обсъждане 6.4.2 Атипичен централномозъчен невроцитом с висок пролиферативен индекс 6.4.3 Ембрионални тумори с изобилие на неврогенни и истински розетки 6.5 Медулобластом/ инфратенториален PNET

35 37 48 52 53 57 59

66 68 71 71 73 75 79 87 90 94 100 101 104 106 108 110 112 118 120 122

6.5.1 Метастатичен медулобластом в детска възраст 6.5.2 Невробластен медулобластом в зряла възраст 6.5.3 Класически тип медулобластом в зряла възраст 6.5.4 Обсъждане на лечението при медулобластом в зряла възраст 6.6 Атипични рабдоидни мозъчни тумори 7. Библиография

132 135

III. Периферни екстрагонадни герминативноклетъчни тумори 1.Периферни екстрагонадни герминативноклетъчни тумори при деца и подрастващи 1. 1 Синоназални и челюстни герминативноклетъчни тумори 1. 2 Медиастинални герминативноклетъчни тумори 1. 2.1 Медиастинални семиноми 1. 2.2 Медиастинални несеминоми 1.3 Клинични случаи от нашата практика 2. Библиография

154 155

IV.Периферни примитивноневроектодермални тумори 1. Меланотични невроектодермални тумори в детска възраст 2. Неоплазми от Ewing саркомната фамилия 2.1 Сарком на Ewing при деца, подрастващи и възрастни 2.1.1 Клиничен случай от нашата практика. Обсъждане 2.1.2 Клиничен случай от нашата практика в ДД план 2.2.Мекотъканен извънскелетен Ewing сарком/ периферен PNET в подрастваща възраст 2.2.1 Клиничен случай от нашата практика в ДД план 2.3. Малигнен мекотъканен меланом 2.3.1 Параназален меланом в околоносните кухини 2.4 Проксимални и дистални епителоидни саркоми/малигнени рабдоидни тумори 2.5 Примитивни мекотъканни саркоми/ектомезенхимоми 2.6 Екстраосален Ewing сарком при възрастни 2.6.1 Периферен PNET- естезионевробластом при възрастен 2.6.2 Т кл. НеХочкинов лимфом в ДД план 2.7 Първични пара и интраспинални PNET 2.7.1 Клинични случаи от нашата практика 2.8 Пара- и интраспинални атипични тераторабдоидни тумори 2.9. Ретроперитонеални PNET 2.9.1 Лъчелечение при ретроперитонеални саркоми и PNET 2.9.2 Клинични случаи от нашата практика 2.10 Тумор на Askin 2.10.1 Клинични случаи от нашата практика 3. ИХХ анализ при ДД на дребноклетъчни ембрионални тумори в детска и юношеска възраст 3.1 Клинични случаи от нашата практика. Обсъждане 4. ИХХ анализ при ДД на нискодиференцирани неоплазми 4.1 Клинични случаи от нашата практика. Обсъждане 5. Мекотъканни саркоми от нашата практика в ДД план

170 171 172 174 182 184 188

6

144 147

156 157 158 160 162 168

189 193 193 198 198 199 202 204 206 209 221 223 224 227 231 224 237 239 245 247 264

с екстраосален Ewing сарком/ рPNET 5.1 ИХХ –ДД м/у периферен PNET и мезенхимен хондросарком 6. Библиография V. Гонадни герминативноклетъчни тумори 1.Гонадни герминативноклетъчни тумори в детска възраст 1.1 Солидни овариални тумори в предпубертетна възраст 1.2 Предпубертетни тестикуларни герминативноклетъчни тумори 1.2.1 Паратестикуларен ембрионален рабдомиосарком в ДД план 2. Гонадни герминативноклетъчни тумори при възрастни 2.1 Овариални герминативноклетъчни тумори при подрастващи и възрастни 2.1.1 Доброкачествени овариални герминативноклетъчни тумори 2.1.2 Злокачествени овариални герминативноклетъчни тумори 2.1.3 Клинични случаи от нашата практика 2.2 Тестикуларни герминативноклетъчни тумори в зряла възраст 2.2.1 Клинични случай от нашата практика 3. Библиография VI. Мястото на лъчелечението в комплескния терапевтичен алгоритъм на герминативноклетъчните тумори 1.Лъчечувствителност на герминативноклетъчните тумори 2.Лъчелечение на герминомни неоплазии 3.Лъчелечение на негерминомни неоплазии 4.Лъчелечение на мозъчни PNET 5.Лъчелечение на периферни екстракраниални PNET 6.Библиография VII. Дискутабилни проблеми в лъчелечението на примитивните герминативноклетъчни тумори 1.Значими фактори за определяне на КМО при мозъчен гермином 2. Лъчечувствителност на мозъчни и спинални смесени герминоми. Ролята на отложено лъчелечение 3.Следоперативно лъчелечение при медиастинални герминоми 4.Лъчелечение при локално авансирал иноперабилен медиастинален и /или ретроперитонеален гермином 5.Лъчелечение при смесен овариален дисгермином с повишени нива на туморните маркери 6.Лъчелечение при βHCG секретиращ семином 7.Следоперативно лъчелечение при първичен овариален невробластом в II -III кл. стадий 8.Хиперфракционирано лъчелечение при герминативноклетъчни тумoри 9.Консолидиращо лъчелечение при смесен тестикуларен тумор 10. Библиография

276 277 288 289 290 292 295 296 300 305 307 314 323 339 348

356 357 364 372 375 380 384 392 393 393 394 394 395 395 396 396 397 398

Съкращения ASCOАмериканска онкологична асоциация AT/RT или АТ/РТ –атипичен тератоиден рабдоиден тумор αFP- алфа-фетопротеин αPDGFRалфа-рецептор на тромбоцитния растежен фактор βHCGбетачовешки хорионгонадотропин ГБ- гонадобластом ДД- диференциална диагноза ДНК- дезоксинуклеинова киселина ДНЕТ-дезмопластични невроепителни тумори ДОД-дневна огнищна доза CEA- карцино-ембрионален антиген CA 19-9- карциномен антиген 19-9 CA 125- карциномен антиген 125 CK –цитокератин CIS- Карцином ин ситу CREB- Човешки свързващ протеин 60 Со – кобалт 60 (радионуклид, който е вграден в апарата за перкутанно ЛЛ) ЕСТФEwing caркомна туморна фамилия ЕС- Ewing caрком ЕS- Ewing caрком ETS фамилия- фамилия транскриптивни генни фактори/ 29 броя при бозайниците EMA –епителен мембранен антиген EGRF- рецептор на епидермалния растежен фактор GСT-герминативноклетъчни тумори G- степен на диференциация (зрялост) на туморните клетки GFAP-глиален фибрилерен киселинен протеин Gy- физична единица за погълната доза FATWO- женски тумор на аднексите с вероятен Волфианов произход FLI-1 – поликлонално антитяло ЗЧЯ - задна черепна ямка 3Д- КЛЛ- 3Д конформно ЛЛ IL- Интерлевкин-2 IGFII-инсулиноподобен растежен фактор КТ- компютърна томография КМО- клиничен мишенен обем КСЛЛ –краниоспинално лъчелечение ЛЛ- лъчелечение ЛХТ- лъче-химиотерапия ЛХЛ- лъче-химиолечение ЛТК- локален туморен контрол

LAK- лимфокин активирани клеткиубийци LCA-левкоцитен общ антиген LDH- лактат-дехидрогеназата MAGE-антигени отгонорни за туморната реакция MeV- мегаелектрон волта МЯР-магнитно-ядрен резонанс NSE-неврон-специфична енолаза NGСT- негерминативноклетъчни тумори NCI-Националнен Онкологичен Институт към ASCO НФТ- назофарингеален тератом ООД- обща огнищна доза OCT ¾-ядрено транскриптивен фактор ПЛЛ- профилактично ЛЛ ПМН- първичен мозъчен невробластом PET- позитрон-емисионна томография PLAP- плацентарна алкална фосфатаза PNET- примитивен невроектодермален тумор PSG-ген– специфичен за бременността β1 гликопротеини PDGFRα- α рецептор на тромбоцитния растежен фактор рPNET-периферен примитивен невроектодермален тумор pRb- ретинобластомен протеин Ptc-трансмембанен протеин/Patched ген RNA- рибонуклеинова киселина РНК- рибонуклеинова киселина РХ- радиохирургия СРХ- стереотаксична радиохирургия СЕВстереотаксична ендоскопска вентрикулостомия СИМЛЛ – стереотаксично интензивно модулирано ЛЛ СБ- стереотаксична биопсия Sa- сарком SCF- стволово клетъчен фактор SMA –гладко-мускулен актин SPECTспект позитрон-емисионна компютърна томография SCCплоскоклетъчен карциномен антиген S-100- антиген (протеин) ТГТ-телегаматерапия ХТ- химиотерапия ХТ-ЛЛ- химио-лъчелечение ЦНС- централна нервна система ЧМН- черепно-мозъчни нерви ЦМН- централномозъчни невроцитоми WHO- Световна здравна организация WT1-Туморен протеин на Вилмс

8

Въведение Изворът за този труд е ежедневната клинична практика, която ни среща с примитивните герминативноклетъчни тумори в детската и млада възраст. Ембрионалните мозъчни тумори и голяма част от периферните герминативноклетъчни неоплазми от фамилията на Ewing саркома се диагностицират при деца и подрастващи. Този факт ги определя като социално значими онкологични заболявания. Хистогенезата на примитивните герминативноклетъчни тумори дефинира тяхното патохистологично разнообразие и биологична агресивност. Патохистологичната класификация на тази хетерогенна група неоплазми е оптимизирана и коригирана нееднократно. Ранната своевременна диагностика се базира на стриктна патохистологичната верификация, изискваща допълнителни изследвания, включващи имунохистохимия, електронна микроскопия и молекулярно-генетичен анализ. Налага се серумен и ликворен анализ за нивото на редица туморни маркери, характеризиращи герминомния или негерминомен характер на заболяването и потвърждаващи патохистологичната диагноза. Недостатъчно екзактната диагностика води до фатални последици, поради неадекватно изграден терапевтичен алгоритъм. Рядката заболеваемост и недостатъчната клинична насоченост за тези социално значими заболявания е причина за късна диагностика, предопределяща лоша прогноза и неблагоприятен лечебeн изход. Диагностиката на примитивните герминативноклетъчни тумори обхваща широк панел от лабораторни, патохистологични и образни изследвания. Въпреки комплексното онкологично лечение се отчита туморна прогресия и късно рецидивиране, обстоятелства, налагащи оптимизиране на всеки един от противотуморните лечебни метода. Не по-маловажен е въпросът за мястото на всеки един от тях в комплексното лечение на тази хетерогенна група неоплазми. При всяка една подгрупа примитивни герминативноклетъчни тумори се очертават специфични туморни характеристики, определящи малигнеността и необходимостта от съответното комплекно лечение.

1. Значимост на проблема Лъчечувствителността и лъчелечимостта на примитивните герминативноклетъчни тумори се базира на редица фактори като ембриология, патохистогенеза, молекулногенетични клетъчни промени и патохистологичната туморна характеристика, подкрепена от ИХХ анализ. Извън гонадните семиномни и несеминомни неоплазми няма достатъчно ясни данни за туморната лъчечувствителност на герминативноклетъчните тумори. В световната онкологична практиката се откриват единични съобщения свързани с туморната лъче- и химиочувствителност, факт, затрудняващ оптимизирането на комплексното лечение. Смята се, че смесените герминоми са изключително лъчерезистентни и подлежат единствено на палиативно лъчелечение. Налага се прецизиране на редица прогностични и предиктивни туморни характеристики, определящи

съответната туморна малигненост и необходимостта от комплексен онкологичен подход. Рядката заболеваемост и патохистологичното разнообразие на ектопичните екстрагонадни мозъчни и периферни герминативноклетъчни тумори са причина за липса на общоприети комплексни лечебни алгоритми. Биологичната характеристика и агресивност на рядко срещаните злокачествени примитивни герминативноклетъчни тумори изисква комплекно противотуморно лечение, включващо операция, лъчелечение и ПХТ. Въпреки проведеното комплексно лечение се отчитат неблагоприятни лечебни резултати, налагащи оптимизиране на мястото на всеки един от горепосочените онкологични метода. Често се пренебрегва прилагането на адювантното следоперативно лечение като ЛЛ и ПХТ. Този факт се дължи на недостатъчните данни за лъчелечебната и химиотерапевтичната ефективност при редица рядко срещани ектопични герминоми, негерминоми и примитивно-невроектодермални тумори (PNET). Самостоятелното оперативно лечение е свързано с бърза туморна прогресия или рецидивиране, предопределящо лошата прогноза. Прецизирането на ЛЛ в комплексното лечение е свързано с индивидуализиран подход, съобразен с туморната характеристика, прогнозирания риск и възрастта на пациента. Налага се определяне на адекватен КМО, оптимално фракциониране на лъчевата доза и прецизно съчетаване на ЛЛ с ХТ. При децата се налага провеждане на ефективно комбинирано лечение, последвано от минимална ранна и късна лъчевоиндуцирана токсичност. Този факт изисква стриктно прецизиране на мястото и ролята на ЛЛ, т.е. оптимално съчетаване с останалите онкологични методи – операция и ПХТ. Липсва консенсус за редица дискутабилни лъчелечебни детайли, свързани с оптималния КМО, необходимите канцерицидни ДОД и ООД при радикално ЛЛ и неговото фракциониране.

10

I.Обща част

Та нима цялата философия не прилича на надпис, направен от мед. Сутрин тя изглежда великолепно. Но ако я погледнеш в горещия следобед – от нея е останало само лепкаво петно. Айнщайн

1.Патогенеза на герминативноклетъчните тумори В медицинската литуратура понятието герминативноклетъчни тумори (GСT) се е отнасяло предимно за тестикуларните и яйчникови неоплазми. Наименованието идва от техния герминативноклетъчен произход. Още през 1944 г. Russel акцентира върху патохистологичното подобие м/у атипичния пинеален тератом и често срещания тестикуларен семином (1). Хистологичната идентичност на супраселарните пинеални тумори с рядко срещани медиастинални неоплазми е основната причина за класифицирането им към GСT (2,3). Герминативноклетъчният произход на гонадните тумори е отчетен за първи път от Teilum през 1965г. (4). Изясняването на патогенезата на GСT налага припомняне на нормалната ембриогенеза. Имплантация на човешкия ембрион (Фиг.1 ): Трофобластът съдържа два отделни пласта: вътрешен цитотрофобласт, състоящ се от кубоидни клетки и външен- синцитиотрофобласт. Синцитиотрофобластът имплантира бластоциста в ендометриума чрез формиране на подобни на пръсти пипала. Това са „хорионни вили”, проправящи пътя в матката. Пространствата, наречени лакуни представляват връзката с майчината кръв посредством хидролитични ензими, еродиращи маточния епител. Синтициотрофобластът продуцира Човешки Хорион Гонадотропин, който сигнализира за бременността.

Фиг.1 А./ Имплантация на човешкия ембрион Б./ Невроектодерма http://en.wikipedia.org/wiki/File:Cray15.png Невроектодермата (невралната ектодерма или невралния тръбен епител) е термин за ектодермата, съдържаща костен морфогенетичен протеин Ногин – инхибитор на белтъчната информация, фактор за ембрионалното развитие на нервната система. Невроектодермата се заражда от ектодермата. В последствие преминава през три стадия на развитие: трансформация в неврална плочка, гънка и неврална тръба. След образуването си невралната тръба формира трите части на мозъка: заден, среден и преден. Невроектодермата включва неврален гребен (пигментните клетки на кожата, ганглиите на автономната нервна система, задните ганглийни коренчета, лицевия хрущял, спиралната преграда при развитието на сърцето, цилиарните телца на окото, надбъбречната медула) и неврална тръба (мозъка – ромбенецефалон, мезенцефалон и прозенцефалон, гръбначния мозък с двигателните неврони, ретината и задната хипофиза).

12

Ембриогенеза: Eмбрионалният произход на патохистологично разнообразните герминативноклетъчни тумори се базира на факта, че са изградени от ембрионални клетки с различна степен на клетъчна диференциация (88, 99,108, 113). На Фиг.2 се вижда произходът на злокачествените тумори след малигнената трансформация на ембрионалната мултипотентна родоначална клетка. Оформя се тръде хетерогенна група тумори: недиференциран дисгермином (гермином-семином), примитивен ембрионален карцином, соматичен незрял тератом, трофобластен хориокарцином и извънембрионален ендодермален синусов тумор (карцином на жълтъчното мехурче) (115). Зрелите доброкачествени тумори произхождат от зрялата ембрионална мултипотентна клетка и включват зрелия кистичен тератом и струма оварии (97). Малигнената трансформация на мултипотентната ембрионална клетка води до разрастване на злокачествени плоскоклетъчни карциноми, карциноиди и тиреоидни карциноми. Тератомът произхожда от трите ембрионални клетъчни слоя: ендо-, мезо- и ектодерма. Ембрионалният карцином води началото си от плурипотентната родоначална клетка на ембриона. Ендодермалният синусов тумор и хориокарциномът произхождат от неембрионалните клетъчни елементи на жълтъчния мехур и трофобласта (Фиг. 2 и 3).

Фиг.2 Ембриогенеза на герминативноклетъчните тумори (Sauer R /2003) (108)

Фиг.3 Малигнена трансформация на родоначалната клетка

Фиг.4 Патогенеза на герминативноклетъчните тумори. Клиничната практика наложи значителни промени в патохистологичните класификации на герминативноклетъчните тумори с цел максимално оптимизиране на тяхната патогенеза и специфични биологични характеристики. Търси се причината за неопластичната трансформация на нормалната герминативна клетка! Акцентира се върху два основни процеса, пряко свързани с клетъчната диференциация ( Фиг.4 и 5).  Подтискане на клетъчната диференциация и развитие на крайно недиференцирани тумори като семином и дисгермином.  Задържане на клетъчната диференциация до определено ниво: 1/до начално – ембрионален карцином; 2/ до ембрионално – зрял и незрял тератом; 3/до извънембрионално- хориокрацином и ендодермален синусов тумор (yolk sac тумор)(115).

14

Фиг. 5. Гонадни и екстрагонадни герминативноклетъчни тумори. Хистология: В зависимост от патохистологичната герминативноклетъчните тумори се разделят на три основни подгрупи:

характеристика

1/ Недиференцирани герминоми- наричани семином или дисгермином при гонадна локализация (тестис или яйчник); при първична мозъчна локализация- мозъчен гермином/дисгермином; 2/ Диференцирани негерминоми- несеминомни герминативноклетъчни тумори (NGСT), включващи тератоми (зрели и незрели/злокачествени), ендодермален синусов тумор (тумор на Teilum) и хориокарцинома; В подгрупата на семиномните/герминомни неоплазми се оформя междинна група смесени тумори с наличие на синцитиотрофобластни клетки и клетки с белези на диференциация към ембрионален карцином; 3/ Смесени несеминомни тумори с преобладаване на примитивен ембрионален карцином, често в комбинация със семином или друг несеминомен тумор (тератом, ендодермален синусов тумор или хориокарцином) (Табл.1). Табл.1 Класификация на герминативноклетъчните тумори   

Семиномни/ герминомни Семином: класически, анапластичен , сперматоцитен Дисгермином Смесени варианти -Семином

Несеминомни/негерминомни  Тератом: Зрял, незрял, злокачествен  

Ембрионален карцином Ендодермален синусов тумор

-

Несемином (семином + синцитиотрофобластни кл. Eлементи) -Несемином (семином + ембрионален карцином)



Хориокарцином

Клинични наблюдения за лъчечувствителността на герминативноклетъчните тумори Най-недиференцираният хистологичен вариант семином/гермином е силно лъчечувствителен тумор. Злокачествените несеминомни тумори са изключително лъчерезистентни; прогнозата е неблагоприятна след самостоятелна операция без допълнително адювантно лечение. Клиничните наблюдения върху несеминомите/негерминоми отчитат тяхната различна прогноза, най-вероятно поради различната патогенеза (ембрионална или извънембрионална), различната клетъчна диференциация и различния терапевтичен отговор. Тези факти определят различията в очакваната лъчечувствителност при смесените негерминомни тумори. Екстрагонадните NGСT са локализирани предимно интракраниално, рядко медиастинално или ретроперитонеално. Редица японски автори отделят незрелите малигнени тератоми от останалите негерминоми, поради сравнително по-добрата прогноза. Локализация- Основно се диагностицират гонадните GСT с тестикуларен и яйчников произход. Екстрагонадните GСT разрастват по срединната телесна ос (5). В зависимост от локализацията ги разделме на интракраниални, медиастинални и ретроперитонеални. Интракраниалните GСT се диагностицират предимно в супраселарната и пинеалната мозъчна област. 60-80% от всички пинеални тумори са герминативноклетъчни (5,6,7). Медиастиналните GСT съставляват 5%-13% от всички медиастинални тумори (8,9). Почесто се срещат в мъжкия пол, локализирани предимно в предния медиастинум. 20% от медиастиналните GСT са смесени негерминоми. Чистите първични медиастинални семиноми се диагностицират при млади мъже на възраст м/у 20-40 год., а смесените негерминоми отново при мъжкия пол м/у 15-35 год. Възраст. Много рядко GСT се локализират в други области на тялото като ретроперитонеума (5,10), сакрококцигеално, изключително рядко в назофаринкса (11), шията, торакса, абдомена, пикочния мехур или простатата. Фиг.6 представя разнообразната локализация на герминативноклетъчните тумори.

Фиг.6. Локализация на герминативноклетъчните тумори- гонадна и екстрагонадна.

16

Групата на герминативноклетъчните тумори се обогатява с мозъчните и периферни тумори, възникнали от малигнизацията на соматичната мултипотентна сволова клетка. Базата за развитие на примитивните мозъчни и периферни тумори е малигнената трансформация на невроектодермалната ембрионална клетка (110). Тези ембрионални тумори се срещат предимно при деца и подрастващи. Изключително рядко се диагностицират при възрастни пациенти с неблагоприятна прогноза. На Фиг.7 е представена цитопатогенезата на примитивните герминативноклетъчни тумори, обединяващи гонадни и ектопични герминоми и негерминоми, включително и примитивните невроектодермални тумори (PNET). В групата на мозъчните PNET се влючват медулобластома, епендимома, първичния невробластом, атипичните рабдоидно-тератоидни тумори. Групата на примитивните невроектодермалните тумори (PNET) се разширява от рядко диагностицираните екстракраниални периферни PNET, локализирани във всяка част от човешкото тяло .

Фиг.7 Цитопатогенеза на примитивните герминативноклетъчни тумори Периферните PNET или туморите на Ewing саркомната фамилия се диагностицират предимно при деца и подрастващи (109). Рядко се срещат при възрастни пациенти с неблагоприятна прогноза (94).

2.Генетични промени при герминативноклетъчните тумори Генетичният фактор е определен още през 1997 г. От Mutter като най-значим за развитието на някои от герминативноклетъчните тумори. Отделя се особено внимание на генната експресия на инсулиноподобния растежен фактор 2 (IGF II) и неговия рецептор RNA (H-19); на малкоядрения рибопротеин (SNRPN) и mas протоонкогена, както и на туморсупресорните гени WT1 и MASH2. Отбелязва се зависимостта на тяхното онаследяване от майката или бащата. Някои автори смятат, че тези гени или клетки се онаследяват по майчина линия, тъй като тератомите произхождат от яйцеклетки с потенциал за безполово размножаване. Концентрацията на активните майчини гени е достатъчна за отключване на дисбаланс в клетъчните структури на трите герминативни слоя, а концентрацията на неактивните гени – твърде ниска (12). Според Hara et al., генната фамилия MAGE (антигени, отговорни за туморната реакция) е основен патогенетичен фактор за отключване на герминативноклетъчните тумори. За разлика от другите патохистологични видове GСT, значимата генна активност е дефинирана при патогенезата на чистия семином и смесените със семиномна компонента GСT. В генетично проучване на 22 болни, MAGE експресията не корелира с туморната прогресия. Тези генна фамилия е индикатор за зрелостта (диференциацията) на съответните тъканноклетъчни структури (13). Все още не е ясна причината за различната прогноза на отделните хистологични варианти GСT. Изследва се техния mi-RNA (микро- РНК) профил, т.е. mi-RNA гените, представляващи потенциална лечебна мишена при GСT. Хромозомната промяна в 4q13.34q28-3 и 9p11.2-9q13 се свързва с определен риск от разрастване на GСT. При герминома се установява експресия на гените POU5F1, NANOG и KLF4, отговорни за имунитета на организма, както и на шест гена (BANK1, CXCL9, CXCL11, DDIT4L, ELOVL6 и HERC5), локализирани в 4q13.3-4q28-3 хромозома. При NGСT се доказва експресия на гени, свързани с Wnt/β катениновия път, инвазивността и епително-мезенхимната трансформация (SNAI2 (SLUG); TWIST2). Генетичните семиномни промени са под формата на амплификации и делеции, локализирани предимно в 12p11.2-p12.1 хромозомен отдел. Хромозомната 12p част се свързва с инвазивното разрастване на семиномните и несеминомни GСT (14). В контраст с тези промени, при сперматоцитния семином се наблюдава мутация на 9-та хромозома. При 5% от тестикуларните GСT е регистрирана соматична мутация на KIT-гена. KIT рецептора или стволово клетъчния фактор (SCF) се активира при редица онкологични заболяваниягастроинтестинални стромални тумори, остра левкемия, меланом, включително и при семинома (17-19). При тератомите и ювенилните ендодермални синусови тумори не се откриват хромозомни аномалии.

Биологични особености на герминативноклетъчните тумори Герминативноклетъчните тумори притежават редица уникални качества в сравнение с други солидни тумори. Все още съществуват ограничени данни за молекулните механизми, определящи тяхната уникална биология. Анализът на транскриптивните промени в набор от 50 вида GСT, потвърждава ключови генетични промени, определени като специфични. Те налагат рутинното използване на редица диагностични и прогностични маркери. При различните GСT се доказва силна генна експресия (Табл.2), база за дефиниране на предиктори с висока предсказваща точност на класа GСT. Доказан е набор от силно

18

изразена генна експресия при тератомите, туморите на жълтъчното мехурче и семинома (Фиг.8). Допълнително са проучени най-важните коефициенти на функционални взаимодействия и експресия. Тези открития подпомагат внедряването в клиничната практиката на нови мишенни медикаменти или диагностични маркери (15).

Фиг.8 Профил на генната свръхекспресия при GСT, в сравнение с други карциноми – а/ за тератоми; в/ ендодермален синусов тумор- на жълтъчното мехурче; с/семиноми (Juric D, Sale S, Hromas RA et al./ 2005). Определен е набор от потенциално приложими гени за диагностика на тумори с неизвестно първично огнище. Идентифицирани са 511 гени с различна експресия, определящи различни характеристики на туморната клетъчна пролиферация, прогресия и апоптоза.  При тератомите- ген EGR1 и MMP7 (96). Химиорезистентността на зрелия тератом се дефинира от EGR1, активиращ хромозомния участък р21, значим за индукцията на процесите в клетъчния цикъл.  При семиномите- гените NRCA1, DPPA4 и IRX1.  При ендодермалния синусов тумор- ген PTPN13 и FN1 (15,16). Табл.2 Хромозомно разположение, действителна тъкан, нормализирани нива на експресия по Northern blot метода и локализация на свръхекспресирани гени в хромозома 12р при герминативноклетъчните тумори в сравнение с останалите неоплазии (Juric D. Et al./2005) Ген

Локализация

Виртуални клетки/ тъкани

C1QDC1 DDX11 OVOS2 CMAS LDHB AEBP2

12р11 12р11 12р11 12р12 12р12 12р12

Ембрионални стволови клетки Ембрионални стволови клетки Тестис Плурипотентни клетъчни линии Ембрионални стволови клетки Ембрионални стволови клетки

Експресия (%) 9,45 33,9 20,03 10,93 8,93 11,09

Степен* 2 1 3 3 1 1

DERA CCND2 PHC1 NOL1 FOXM1 M6PR FLJ22662 DDX47 TEAD4 SLC2A3 SLC2A14 CLEC2 KIAA1238

12р12 12р13 12р13 12р13 12р13 12р13 12р13 12р13 12р13 12р13 12р13 12р13 12р13

Ембрионални стволови клетки Ембрионални стволови клетки Ембрионални стволови клетки Ембрионални стволови клетки Ембрионални стволови клетки Тънко черво Ембрионални стволови клетки Ембрионални стволови клетки Плурипотентни клетъчни линии Ембрионални стволови клетки Тестис Тестис Ембрионални стволови клетки

6,50 13,67 55,87 10,53 8,05 7,37 14,21 11,50 15,80 32,58 40,19 20,43 15,86

3 2 1 1 2 1 1 1 1 1 1 2 1

Степен*- определя съотношението на генната експресия на GCT спрямо други солидни тумори.

2.1 Генетични промени при герминативноклетъчните тумори Герминативноклетъчните тумори са разделени в четири групи в зависимост от техните хромозомни промени (Oosterhuis JW et al./1997) . 

Група 1- Незрели тератоми и тумори на жълтъчното мехурче (yolk sac тумори). Незрелите тератоми са предимно диплоидни, а туморите на жълтъчното мехурче – диплоидни, тетраплоидни или анаплоидни. Отчитат се хромозомни аберации, изразени предимно чрез по-голям брой на хромозомите X, 1, 3, 8, 12, и 14, както и чрез намален брой на Y и X хромозомите. Възможна е делеция на 1p и реаранжимент на 3q и 6q хромозомите. Среща се изохромозома 12p (i12p). При диплоидните и анаплоидните тумори се отчита патологичен брой на центромерите (96).  Група 2- Несеминомни малигнени GСT с типична патология в броя на хромозомите X, 7, 8, 12 и 21, както и делеции на хромозомите Y, 11, 13 и 18. Отново присъства изохромозомата 12p с друга аберация на 12p и 1p (16,21).  Група 3- Зрели тератоми и зрели кистични тератоми. Срещат се патологични промени извън хромозомите X, 7, 12 и 15. Липсват хромозомни структурни промени.  Група 4- Сперматоцитен семином, предимно при възрастни мъже. Тази група няма характерни цитогенетични мутации. Отбелязват се структурни хромозомни промени, предизвикващи свръхекспресия на някои гени и намалена експресия на други, отключващи патологичните растежни туморни характеристики (22). Налага се да се спрем на генетичните промени при гонадобластома. Някои автори го определят като доброкачествен тумор, а други като ин ситу неоплазма ( непреминала базалната клетъчна мембрана). Често се наблюдава гонадобластомен преход към друг герминативноклетъчен тумор като дисгермином, yolk sac тумор, незрял тератом или хориокарцином (23). Гонадобластомът е смесен тумор с наличие на дисгерминомни, сертолиеви, лайдигови, гранулозноклетъчни структури и тека клетки. Диагностицира се при лица с гонадна дисгенеза, свързана с наличие на Y- хромозома или фрагмент от нея. За гонадобластомен център е определен GBY локализиран върху Y- хромозомата (80). Един от кандидатите е ген TSPY. Върху X хромозомата има аналог на този TSPY ген, определен като TSPX-

20

регулатор на клетъчния цикъл. Около 10 съобщения публикуват едностранен гонадобластом при XX – жени във фертилна възраст (повече от тях бременни-без да посочат гонадния кариотип)(85). Генетичното предразположение за разрастването на гонадобластом при синдрома на WАGR се определя от ранната възраст на пациентите и двустранна гонадобластомна локализация. Редица клинични случаи с XX WAGR са с атрофични и недоразвити гонади. Каква е патогенетичната хипотеза за гонадобластома при XX WAGR? Доказана е връзка между недостатъчното ниво на гена WT1 и недоразвитите атрофични яйчници (24). Така се променя функцията на ген TSPX- основен регулатор на клетъчния цикъл и се прехвърля към ген TSPY, който наподобява регулацията на клетъчния цикъл и благоприятства развитието на гонадобластома. Патогенезата на маточните аномалии е неясна. Свързва се с тумора на Wilms, поради факта, че при 10% от децата с тумор на Wilms се установяват маточни промени. Оказва се, че рискът от маточни аномалии при момичата с тумор на Wilms е 22 пъти по-голям. В медицинската литература е публикуван един, единствен случай с тумор на Wilms, комбиниран със синдрома на WAGR. Отдавна се подразбира комплексната ролята на ген WT1 в гонадното развитие и половото детерминиране, пряко свързано с други гени и фактори -ген TSRY и стероиден фактор1 (Sf1).

2.2 Генетични промени при герминативноклетъчната Ewing саркомна туморна фамилия Ewing туморната фамилия е хетерогенна група неоплазми, включваща костния Ewing сарком, екстраосалните Ewing тумори, периферните примитивни невроектодермални тумори (рPNET или периферна невроепителиома) и туморите на Askin /рPNET на гръдната стена (109). Всички изброени неоплазми разрастват след малигнизацията на ембрионална соматична мултипотентна стволова клетка (110). През 2002 г. Световната здравна организация (WHO) определя Ewing-саркома и рPNET като подобни заболявания. 20 години по-късно хипотезата за родственната връзка м/у посочените неоплазми се доказа чрез идентификацията на t(11,22) хромозомната транслокация. Молекулният анализ чрез ETS-онкоген на EWSR1 ген в 22q12 транслокация, доказва нейното присъствие при всички периферни герминативноклетъчни тумори на Юингсаркомната фамилия. Онкогенезата е следствие от хромозомната транслокация и транскриптивния фактор EWSR1-FLI1 (25,26). FLI1 е поликлонално антитяло с хромозомна локация 11q24.1-q24.3. FLI1 e член на ETS –фамилията протеини/ транскриптивни генни фактори, регулатори на клетъчната пролиферация и диференциация. Дефектът/ хромозомната аберация, включваща FLI1 се открива в Ewing-саркомните клетки и се смята за причина за тяхната малигнизация (27). Еднаквите генетичните промени се изявяват чрез подобна на костния Ewing сарком патохистологична находка (малки, кръгли, синкави клетки с периферен невроектодермален произход), отчетена при рPNET на костта и меките тъкани, включително и при тумора на Askin (28,29,30, 94,109). Забележка: Да отбележим, че при мъжете стромалният карциноид с невроектодермална диференциация/рPNET се среща твърде рядко- под 1%. Патохистологично се верифицира като монодермален и тератомен карциноид. Налага се стриктно определяне на степента на диференциацията G1 или G2, както и ДД на монодермалния тератом от друг първичен метастатичен тумор!

2.3 Генетични промени в ембрионалните мозъчни тумори Горепосочената хромозомна транслокация t(11,22) не е доказана при супратенториалните мозъчни PNET. Това коренно различие спрямо периферните PNET, най-вероятно определя различното агресивно онкологично поведение и налагащото се комплексно лечение. При медулобластома се установява липса на хромозома 8р. Намаленото ниво на туморсупресорния ген (DLC-1) локализиран в/у 8р22 хромозома се смята за основен патогенетичен фактор за медулобластома и супратенториалния PNET. Основната причина за разрастването на медулобластома е ембрионална мутация на предполагаем герминативноклетъчно тумор- супресорен ген в/у хромозома 9q31. Засегнатият ген е известен като Patched (Ptc) и представлява трансмембранен рецептор за секреторния лиганд на вътреклетъчния Sonic Hedgehog (SHH) сигнален път(31,32). Табл.3 Генетични промени при мозъчни герминативноклетъчни тумори и периферни атипични тераторабдоидни тумори (АТ/РТ) Тумор PNET / медулобластом

Мозъчни атипични терато/рабдоидни тумори (AT/RT)

................................ АТ/ RT – периферни

Хромозома 5q21-22 9q22,3 17p13 17q монозомия или делеция на 22-ра хромозома

Заболяване

Ген

Turcot- синдром NBBCS*

APC PTC

-

генетична алтерация на SMARCB1 със туморсупресорен ген в/у 22q хромозома. ...........................

......................... делеция или инактивирана мутация на ген hSNF5/ INI1 в/у хромозома 22q11.2 или реаранжиране на 6-та и 11-та хромозома.

ген i(17q)

NBBCS*- базалноклетъчен невусен карциномен синдром ген i(17q) - касае се за периферните AT/RT, а не за мозъчния AT/RT Дезмопластичният вариант на медулобластома представлява 10-20% от спорадичните медулобластоми. Характеризира се с мутация на Рtc сигналния път. Честота на този специфичен тип медулобластом е изключително малка -1,5%. Друго състояние, предразполагащо развитието на медулобластома е синдромът на Rubinstein-Taybi (RTS), характеризиращ се чрез микроделеция на хромозома 16р13.3, носеща гена, отговорен за продукцията на човешкия свързващ протеин СREB (cAMP елемент на отговора) или CBP (СREB свързващ протеин). Последният представлява транскрипционен коактиватор, функциониращ в редица трансдукционни сигнални пътища. Той взаимодейства със сигналния път SHH, коактиватор от семейството на транскрипционните Gli-фактори (Глиобластома-1) и в частност Gli-1фактори (31).

22

С развитието на медулобластома се свързва и наследственият синдром на Turcot, причинен от мутация на АРС- ген или на гените на ДНК-репарацията (mismatch repair гени).

2.3.1 Атипични терато-рабдоидни мозъчни тумори Различната биология и агресивно поведение на мозъчните AT/RT- подвид на мозъчен PNET се свързва с доказан генетичен дефект в 22q11,2 хромозома. Това е генетична алтерация на SMARCB1 с туморсупресорен ген в/у 22q хромозома. При 90% от тези агресивни мозъчни AT/RT се отчита монозомия или делеция на 22-ра хромозома (33,34). Прогнозата е значително по-лоша в сравнение с медулобластома. Средната преживяемост при голяма част от пациентите след проведено комплексно лечение е изключително неблагоприятна /под 1 година. INI1 е представител на SWI/SNF хромозомен ремоделиращ комплекс локализиран в/у хромозома 22q11.2. В 83% от случаите с мозъчен глиобластом се открива експресия на INI1. При мозъчните AT/RT се открива негативна експресия на INI1, тясно свързана с лошата прогноза. Извод: За разлика от останалите подвидове мозъчни PNET, мозъчният AT/RT има значително по-близка родствена връзка с периферните PNET предвид доказания генетичен дефект в 22q11,2 хромозома.

2.3.2 Периферни атипични тератидно-рабдоидни пара- и интраспинални тумори, като и тези на бъбрека Генетичните промени на 22-ра хромозома разграничават периферните АТ/RТ от периферния PNET, чрез типична патология на ген i(17q). Над 50% от периферните АТ/RТ показват делеция или инактивирана мутация на ген hSNF5/ INI1, локализиран в/у хромозома 22q11.2, както и 22 монозомия или реаранжиране на 6-та и 11-та хромозома. Както споменахме INI1 е представител на SWI/SNF хромозомния ремоделиращ комплекс локализиран в/у хромозома 22q11.2. Той липсва или e мутирал в злокачествените тератоидно-рабдоидни тумори при новородени. Негативната INI1- експресия е характерна и за дисталния и проксимален тип епителоидни саркоми, включващи ангиосарком, хемангиоендотелиом и саркоми на обвивките на периферните нерви. Извод: Горните данни установяват родствена патогенетична връзка м/у периферни АТ/RТ(рPNET) и недиференцираните епителоидни саркоми.

2.4 Родствена връзка м/у метастатични смесени тестикуларни негерминоми и мозъчния PNET Примитивните невроектодермални тумори се срещат често под формата на негерминомни тестикуларни тумори. Морфологичен, имунохистохимичен и молекулнобиопогичен анализ на 14 пациента с PNET (12 материала от метастатично мозъчно огнище и 2 от първичeн тестикуларен тумор) се отчитат като 9 медулоепителиома, 3 медулобластома/супратенториален PNET; 1 невробластом и 1 периферен дребноклетъчен ембрионален тумор/ рPNET наподобяващ Ewing сарком. След анализ на редица ИХХ маркери (INI1, CD57, S-100 протеин, NeuN, Цитоплазменна WT1, Неврофиламент, CD99, GFAP, Синаптофизин, Хромогранин, AE1/AE3 Цитокератин, Fli-1 и Колаген IV) сe отчита повишена INI1 експресия за всички изследвани тумори.

Останалите маркери с изключение на Цитоплазмената WT1 ( с частична реактивност при голяма част от туморите), се оказват негативни, включително и за CD99 и Fli-1. Само при един от медулоепителиомите се доказа частична (в 22%) транслокация на 22-ра хромозома, останалите тринадесет тумора са негативни/ включително и отчетения като периферен PNET. Извод: Генетичните и ИХХ промени при мозъчните негерминомни тестикуларни метастази наподобяват първичните мозъчни PNET т.е. липса на 22-хромозомна транслокация. Родственната патогенеза се доказва чрез повишена INI1 експресия. Известна е неблагоприятната прогноза на мозъчните PNET и на метастатичния тестикуларен негермином, включително и след ПХТ/ базирана на Цисплатина. Подобно на медулобластома при възрастни, при тези пациенти се налага таргетно лекарствено лечение.

3.Патогенетични концепции и модели на онкогенезата През последната декада се отчита значителен прогрес на молекулно- биологичните технологии. Той е в основата на експоненциално нарастналите биологични познания за мозъчните тумори. Транслационните генетични проучвания натрупаха редица открития. Тяхното потвърждаване налага провеждането на рандомизирани проспективни клинични проучвания за доказване на значими корелации с наблюденията в онкологичната практика. Поради разнообразието на мозъчните тумори, медицинската литература предлага различни патогенетични концепции и биологични модели. Канцерогенезата на мозъчните тумори се базира на концепцията за туморната прогресия, т.е. стъпаловидно малигнизиране на неопластичните клетки. При глиомите се наблюдава прогресия от диференцирани, ниско малигнени тумори към глиобластомитумори с висок малигнен фенотип. Този процес се наблюдава предимно при астроглиалната клетъчна линия. Концепцията за генетично свързаните промени може да се отнесе към стъпаловидната туморна прогресия на злокачествените глиоми. Генетичният профил на астроцитома с различна степен на диференциция, показва пряката връзка между биологичното туморно развитие и съответните генетични промени. Подходящ пример за тази зависимост е активирането на онкогени и инактивирането на предполагаеми тумор-супресорни гени. В глиомите се доказва активиране на множество онкогени, част от които- EGRF (рецептор на епидермалния растежен фактор или c-erB1) и PDGFRα (α-рецептор на тромбоцитен растежен фактор). Активирането на онкогените се свързва пряко с развитието на съответния високомалигнен тумор, т.е. бързото туморно разрастване (102,106,107). Базови генетични промени в прогресията на анапластичният астроцитом до мултиформен глиобластом, се оказва загубата на хетерозиготност на точно определени места в 10-та хромозома (РТЕN/MMАC-1, фосфатазен- тензинов аналог/мутирал при авансирали тумори1 на 10q23) и в 17-та хромозома (p53 гена на 17q13 предизвикващ елиминиране на пролиферативния клетъчен контрол). Доказва се, че детерминирани генетични промени са основните патогенетични фактори за разрастването на глиобластом, т. Е. Резултат от първични цитогенетични увреждания като полизомия на 7-ма хромозома и промени в 10-та хромозома(+7/-10) (106,107). Отчита се типична глиобластомна молекулногенетична патология, характеризираща се с делеция на PTEN-гена, различаваща се от всички други мутации на ген TP53 (102). Междувременно бяха открити и други молекулни маркери, определящи клиничното и генетичното дефиниране на глиобластомните тумори(106,107).

24

Единствено при олигодендроглиалните тумори се извършва клинична подкласификация, базирана на молекулната патология. Определени са хромозомни аберации на хромозома 1р и 19q (-1р/-19q), дефиниращи две подгрупи олигодендроглиални тумори с различна прогноза и химиотерапевтичен отговор. Отбелязва се високата генна плътност по цялото протежение на човешката 19-та хромозома, което я прави уникална структура. Върху нея се локализират редица гени, като тези на олфакторните рецептори и специфичните за бременност β1 глюкопротеини (PSG). В локус 19q13.1-13.2 се намират 10 броя PSG гени. Високото ниво на тези PSG протеини е намерено в плацентата и в майчиното кръвообръщение през периода на нормалната бременност. Тези PSG протеини се откриват на ектопични места в тестиса, червата и други извънплацентарни тъкани. Този факт навежда до мисълта, че активирането на тези гени е възможно и през периода извън бременността. При герминативноклетъчните неоплазми пълното метилиране на ДНК-генома чрез 5метил-цитозин предизвиква общо хипометилиране на PSG гените (35,95). Този процес е съпоставен с клинични случаи на тестикуларни тумори без постигнат ЛТК (т.е. при наличие на витални туморни клетки). Оказва се, че хипометилирането на PSG гените е свързано с променена генна активност на тестикуларните герминативноклетъчни неоплазии (Hoi-Hung Cheung et al/ 2003). Туморсупресорният ген ТР53, разположен в/у 17р13.1 хромозома, кодира протеин р53, основен контролиращ фактор за генетичната цялост на всички клетки (73,194). Промените в ДНК се разпознават веднага от р53-системата, а в последствие се блокира и клетъчния цикъл, т.е. необходимата клетъчна репарация (възстановяване). Ако увреждането на ДНК не се възстанови или ако то е твърде обширно (летално), следващият етап е програмирана клетъчна смърт (апоптозата). Р53-системата е пряко свързана и с други вътремолекулни фактори като тези, подтискащи пролиферацията (р21), регулиращи апоптозата (ВАХ), както и с регулаторите на клетъчната репарация (GADD 45) (36). Определен е генния продукт MDM2, регулатор на автоматичната клетъчна репарация. Регулация на клетъчния цикъл- До достигане на клетъчната фаза митоза, всяка пролиферираща клетка преминава през различни фази на клетъчния цикъл. Ретинобластомният ген RB1 и хромозомата 13q14 са основни фактори, контролиращи клетъчия цикъл. Връзката на ретинобластомния ген RB1 с транскриптивни фактори от фамилията Е2F (регулатори на S клетъчната фаза) предизвиква подтискане на тяхната функция. След фосфолириране на ген RB1, единствено свободните Е2F фактори изпълняват своята функция. Това фосфолириране се извършва от циклин-зависими кинази (предимно CDK4 и CDK6), трансформиращи се в активни кинази чрез свързване с ЦиклинD. Специфични инхибитори на този комплекс са преди всичко р16 ( ген CDKN2A и хромозома 9p21), p21( ген WAF1 и хромозома 6p) и p27 (ген KIPI ). Основен фактор за р53 зависимата блокада на клетъчния цикъл се оказва инхибиторът p21, регулатор на фазите на клетъчния цикъл чрез р53 (36).

4. Ембрионални герминативноклетъчни тумори След подробното разглеждане на патогенезата и генетичните промени на примитивните герминативноклетъчни тумори отчетохме пряка родственост, а именно произход от плурипотентната родоначална стволова клетка (Фиг.9).

Фиг. 9 Патогенеза на ембрионалните герминативноклетъчни тумори Герминативноклетъчните ембрионални тумори са патохистологично хетерогенна група (Табл.4), включваща доброкачествени и злокачествени тумори с различна клетъчна диференциация и патохистогенеза (111). Като начало ще се спрем на рядко срещаните ембрионални тумори, предимно с доброкачествена характеристика. Те произхождат от ембрионалните тъканни остатъци, локализирани в аксиалните телесни структури. Въпреки доброкачествената характеристика, поради агресивно локално злокачествено развитие и разпространение, редица ембрионални тумори се приемат за гранични неоплазми.  Тератоми (синоними- доброкачествен тератом, дисембриом, зрял тератом, злокачествен тератом, тератоиден тумор). Наименованието произлиза от гръцките думи terato (чудовище) и onkoma (оток; маса). Тератомите се състоят от напълно диференцирани екто-, мезо- и ендодермални клетъчни елементи (81). Туморът съдържа няколко вида диференцирани тъкани (от трите зародишни пласта- екто-, мезо- и ендодермата), без да са типични за тъканите в които се разраства тератома. Тератомите се разделят на доброкачествени/зрели и злокачествени/незрели тумори. Зрелите тератоми се приемат за доброкачествени тумори с биологична характеристика, позволяваща радикална операция (38).

26

Табл.4 Патохистологична класификация на герминативноклетъчни ембрионални тумори

Често срещана патохистологична тератомна находка е наличието на недостатъчно зрели туморни клетки. Смесената клетъчна структура затруднява преценката за необходимата лечебна тактика. Поради по-добрата прогноза в сравнение с другите негерминативноклетъчни (NGСT) и ембрионални тумори, някои японски автори отделят незрелите, мелигнени тератоми от останалите герминативноклетъчни тумори (39,40). Незрелите малигнени тератоми са изградени от клетки с различна степен на клетъчна диференциация. Микроскопски определеното количество на незрелите туморни клетки определя зрелостта на съответния тератом. Grade 1(G1)- В една част от микроскопското зрително поле се отчитат незрели клетки; Grade 2(G2)- Незрелите клетки се намират максимално в 4-ри области на микроскопското зрително поле; Grade 3 (G3)- Незрелите клетки се разпростират в повече от 4-ри области на микроскопското зрително поле. Тератомите се срещат при лечими фамилно-наследствени синдроми. 5% се диагностицират интракраниално- в пинеалната и параназалната област (41). Екстраторакалната локализация е типична за смесените тестикуларни тератоми, съставляващи 25% от всички тератомни тумори. Вродените тератоми се съчетават с редица аномалии като полихидрамнион и хидроцефалия и се характеризират с лоша, най-често фатална прогноза (42,92,93). Сакрококцигеалните тератоми са най-често срещани при новородени, с риск от малигнизация в 10%. По-често заболяват момичетата при съотношение момичета/момчета 4:1(103).

Сакрококцигеалните тератоми са вродени тумори (37,38,43,89). Тератомите със значителна външна компонета се наблюдават още при раждането. Туморите без външна компонента (Altman тип 4) се диагностицират значително по-късно. Частичната тератомна резекция при новородени отчита тератомна малигнизация в 7%-10% от случаите. След двумесечна възраст, рискът от малигнизация се повишава значително – 50% годишно (114). Сакрококцигеалните тератоми се диагностицират пренатално като случайна ехографска находка, както и при преждевременно раждане на новородени, по-големи за съответната възраст или във фетален хидропс (43,44). Феталният хидропс е тревожен сигнал, тъй като е придружен от сърдечни аномалии и плацентарна мегалия (42). Високят риск от руптура на големите по обем тератоми с диаметър над 5 см. Налага превантивно цезарово сечение (45,46). Пренатално недиагностицираните сакрококцигеални тератоми се диагностицират през първите седмици след раждането, а понякога и по-късно (44,112). Проследяване на децата със сакрококцигеален тумор- През първите 3 години превенцията от рецидив изисква контролни ректоскопии и изследване на серумните нива на туморните маркери през период от 3 месеца. Налага се изясняване на локалния статус чрез КТ и МРТ при суспекция за туморна маса при ректоскопията, при повишени нива на туморните маркери, както и данни за гранични резекционни ръбове. Към вродените заболявания на назофаринкса (кистата на Tornwald, хористом, хамартом) се нарежда и тератома. Този герминативноклетъчен тумор произхожда от латералната назофарингеална стена или от аксиалната част на базалната сфеноидална област. Наблюдава се предимно в женския пол в съотношение 6:1 (момичета/момчета). Назофарингеалните тератоми (НФТ) се класифицират като дермоидни, тератоидни и епигнанти. Най-чести са дермоидните НФТ с произход от екто- и мезодермата на базалния сфеноид. Тератоидните НФТ и истинските тератоми имат екто-, мезо- и ендодермален произход и се разглеждат като лицево дефармиращи заболявания (32). Най-рядко срещаната разновидност на НФТ е епигнатусът, съставен от добре диференцирани клетки на трите ембрионални пласта. НФТ подлежи единствено на оперативно лечение. Като подвид на тератомните тумори се приемат и хипоталамичните неоплазии. Техните синоними са твърде разнообразни-доброкачествени хипоталамични неоплазии, хипоталамични карциноми, малигнени хипоталамични неоплазии, хиазмени хипоталамични неоплазии, неоплазми на хипоталамо-хипофизната област, неоплазми на хипоталамоневрохипофизната област, хипоталамусен тумор, хипоталамусен тератом и т.н. Хипоталамичните неоплазии представляват доброкачествени или злокачествени тумори на хипоталамуса. Чести хистологични варианти са пилоцитният астроцитом и хамартомът. Произходът на хипоталамичните тумори е предимно от съседните структури, включващи оптичната хиазма, зрителния нерв (отчетени като неоплазми на зрителния нерв) и хипофизата (неоплазми на хипофизата). Най-често срещани клинични симптоми са нарушеното зрение, микроцефалия и преждевременен (ранен) пубертет.



Дисембриопластични невроепителни мозъчни тумори

Дезмопластичните невроепителни тумори (ДНЕТ) са редки дисембрионални невроепителни доброкачествени мозъчни тумори. За първи път са докладвани от DaumasDuport et al./1988г. Предполага се дисембрионален произход, въпреки съществуващите дебати относно истинската патогенеза. Срещат се в детска и юношеска възраст, рядко при възрастни пациенти. Патохистологично представляват смесени невроглиални G1 тумори. Макроскопски са изградени от множество муцинозни или желатинозни нодули. При доброкачествена характеристика подлежат единствено на операция (47,48). Публикувани

28

са ДНЕТ в нуклеус каудатус и други субкортикални области (малък мозък, мозъчен ствол), анатомотопографски съответстващи на вторичните зародишни слоеве (5). Налага се ДД с олигодендроглиом, смесен глиом и ганглиоглиом (49).

Фиг.10 МРТ на 10 г. Момче – В десния медиален темпорален дял се визуализира кортикално базирана мултикистична формация с лекостепенен mass ефект чрез перифокален едем. Не се отчита контрастно усилване. В предвид МРТ характеристиката на лезията, нейната локализация, клиниката ( епилептични пристъпи) и възрастта на детето най-вероятно се касае за ДНЕТ. ДД- кистичен ганглиоглиом, пилоцитен астроцитом, плеоморфен ксантоастроцитом. – д-р Р. Георгиев. Патохистологично се касае за глионеврален доброкачествен тумор с формиране на розетки. Локализира се често в 4-ти мозъчен вентрикул (50).

4.1 Краниофарингеом Краниофарингеомът е аксиално локализиран ембрионален мозъчен тумор, произхождащ от джоба на Radke (краниофарингеалната тръба/етап от нормалното ембрионално развитие). Разрастването му е причинено от патологична ембриогенеза (51). Среща се при деца на възраст от 5 до 15 год. Краниофарингеомът е рядко заболяване, диагностициран при 5%-10% от всички детски мозъчни тумори. Локализира се близо до села турцика, хипофизата, хипоталамуса, зрителната хиазма и оптичния нерв; рядко инфилтрира хипофизата. Описани са и гигански краниофарингеоми, инфилтриращи мозъчния паренхим . Сиптоматика: Подобна на хипофизните аденоми- нарушено зрение (хемианопсия), промени в хормоналните нива (хормонална недостатъчност на надбъбречната кора), повишено вътречерепно налягане и други. Диагностика- Рентгенография на села турцика, KТ- с типични калцификати (Фиг.11/А), МРТ- тумор със солидна и кистична структура (Фиг.11/Б).

Диференциална диагноза- други кистични хипофизни промени – кистичен аденом на хипофизата, хипоталамични астроцитоми, оптично хипоталамични глиоми, хипоталамичен хамартом и арахноидни кисти.

Фиг.11 А/ КТ на краниофарингеом – сагитален и фронтален срез; Б/ МРТ образ Лечение: Хирургия- Най-доброто първично лечение е операцията чрез ендоназален транссфеноидален достъп или супраорбиталната краниотомия. Целта е радикално туморно отстраняване, последвано от подобрено зрение. Поради близко разположени критични структури (очна хиазма, черепно-мозъчни нерви (ЧМН) и големи кръвоносни съдове), радикалната операция е възможна само при 50% от пациентите. Разширените операции се свързват с висок риск от усложнения- 20% нарушено зрение и 95% панхипопитуитаризъм. Това налага комбинирано лечение, включващо субтотална туморна резекция, последвана от 3D- конформално лъчелечение (3D- КЛЛ). Лъчелечение За превенция на бъдещи рецидиви (както и туморно нарастване след нерадикална операция с туморна персистенция) се налага ЛЛ - стереотаксична радиохирургия (СР) или фракционирано стереотаксично ЛЛ (ФСЛЛ). 1. Самостоятелното ЛЛ е показано за големи, иноперабилни тумори. 2. Следоперативното (адитивно) ЛЛ се налага след субтотална туморна резекция. Прогресия на заболяването се наблюдава при 90% от необлъчените пациенти, предимно на 3-тата година след операцията. Поради непосредствената близост на клиничния мишенен обем (КМО) до критични нормални тъкани като зрителен нерв и зрителна хиазма, се предпочита стереотаксично нормофракционирано ЛЛ. По този начин се постига 100% локален туморен контрол (ЛТК) с минимизирана късна лъчева токсичност от страна на нормалните структури, както и минимален риск от вторични лъчевоиндуцирани тумори (51). Лъчеви дози- Конформното ЛЛ при дневна огнищна доза (ДОД) 1,8-2 Gy до обща огнищна доза (ООД) 50-54Gy се последва от подобрено зрение в 10% от случаите. Късните лъчеви увреждания като некрози и вторични лъчевоиндуцирани тумори са минимални (под 2%). Лечебни резултати: Радикалната операция постига 10 год. ЛТК в 60%- 93%. Следоперативното ЛЛ подобрява ЛТК от 80% на 95% на 5-та до 20-та година от проведеното лечение.

30

Собствени лечебни резултати: При 10 год. Среден период на проследяване на 8 деца с краниофарингеом (след телегаматерапия -60Со до ООД 50-56 Gy) отчетохме 100% ЛТК. Не бяха наблюдавани късни неврологични увреждания и промени. При децата се налага продължителна заместителна хормонотерапия (52). Проследяване- Високият риск от рецидиви до 5-та год. След лечението, налага проследяване на детето на всеки 6мес. С КТ или МРТ. Необходими са консулти с детски ендокринолог за отчитане и интерпретиране на хормоналните нива, а при необходимост назначаване на заместителна хормонотерапия.

4.1.1 Клинични случаи от нашата практика в ДД план с краниофарингеом Предвид ДД м/у супраселарна дермоидна киста, рецидив от карцином на плексус хороидеус или краниофарингеом, представяме първи клиничен случай:

1. Карцином на плексус хороидеус вляво-Състояние след три мозъчни операции, КСЛЛ със сюрдозаж и ПХТ. 5 год. След лечениетосупраселарна киста с характеристика на краниофарингеом. Детето –момиче на 9 г. Е оперирано четирикратно. Първата операция на 28.11. 2008г. Е поради повишено вътречерепно налягане със прояви на страбизъм. От КТ- данни за интравентрикуларен тумор в ляв тригонум с наличие на калцификати и перитуморни кисти. Хист. резултат- Хороиден плексус папилом- G1 – прояви на дисплазия и наличие на митотични фигури- възможно е да се касае за атипичен папилом без сигурни данни за инфилтрация на мозъчните тъкани. Две седмици след операцията, поради главоболие и прогресираща сомнолентност, както и КТ- данни за остатъчен тумор с разширен темпорален рог на левия латерален вентрикул е извършена реоперация-видимо тотална туморна ексцизия. Хист. резултат- Хороиден плексус карцином- папиларен тумор с тежка епителна дисплазия, инвазия на съдовия сноп и некрози. Следоперативно детето е без неврологичен дефицит. Контролният МРТ на 27.01.2009г. с данни за персистираща остатъчна ту формация и остатъчни постоперативни кисти, без данни за хидроцефалия. На 02.02.2009г е третата операция- рекраниотомия с тотална туморна ексцизия. Хист. резултат- Хороиден плексус карцином с данни за инвазия на мозъчния паренхим. Интраоперативно- Остатъчен тумор в левия вентрикуларен тригонум със зърниста консистенция, сивкав, умерено кръвоснабден с лош план към епендима и с инфилтрация на мозъчния паренхим латерално от тригонума. Контролен КТ- без данни за обструкция на вентрикулната система. Лъчелечение: След един курс ХТ (CCNU и Винкристин) от мес.март 2009г до 26.05.2009 г е извършено КСЛЛ (спинална ос- 30Gy ; цялото ЦНС- 30 Gy + 17 Gy във вентрикулната система) сум. 47 Gy, последвани от сюрдозаж в туморното ложе до ООД сум-55 Gy. След ЛЛ продължава още 6 к.ПХТ по протокол СРС SIOP 2000. След първи курс ПХТ детето e с костно-мозъчна аплазия, наложила многократно приложение на еритроцитен и тромбоцитен концентрат. Неутропенията е преодоляна след 16 дневно приложение на колонистимулиращ фактор. След 3 год. Контролният МРТ/2011г. Отчита данни за нарастваща интра- и супраселарна киста (туморна формация на хипофизата), непроминираща извън границите на жлезата. На последнея МРТ (Фиг.12) от 25.10.2012г- формацията е с

увеличени р-ри, проминира в супраселарната цистерна и достига до хиазмата без да я компримира. Дилатиран ляв тригонум и темпорален рогна левия страничен вентрикул. Дорзално от левия тригонум персистира малката контрастно усилваща се зонавероятно част от хороиден плексус.

Фиг.12 МРТ от от 25.10.2012г Очният статус отчита частична десностранна хемианопсия, вероятно дължаща се на оперативните интервенции. Детски ендокринолог- Овариална дисфункция. Геникологичен статус в норма. Интраоперативно (16. 01. 2013г): Чрез ендоназална трассфеноидална краниотомия се дистигна до лявата част на турското седло. Инцизира се дурата, зад и под хипофизата се намери киста, изпълнена със зеленикава течност, с мастни капки и пристенно разположена туморна формация. Кистата се евакуира и се ексцизира туморната формация видимо тотално. Хист. резултат- Фрагмент от стена на киста тапицирана с еднороден цилиндричен (цилиарен)* епител. В съседство фрагменти от аденохипофизата и безструстурна розова материя, изпълнена с холестеролови кристали. В други участъци епителът е с характер на многослоен плосък. Диагноза- Киста от джоба на Ратке- краниофарингеом.

ОБСЪЖДАНЕ Клиничният случай се представя в ДД план м/у супраселарна дермоидна киста , рецидив от карцином на плексус хороидеус или краниофарингеом. Хориоид плексус папилома е рядко срещан доброкачествен ембрионален тумор (G1), диагностициран в 0,6% от всички мозъчни тумори при възрастни и в 3% от мозъчните детски тумори (50,54). 20 % от клиничните случаи са злокачествени- G3 тумори, най-често локализирани в 3-ти, 4-ти и латерален мозъчен вентрикул. Често срещаната туморна инвазия в околния мозъчен паренхим изисква максимално радикална операция, последвана от следоперативно ЛЛ (50,55). Знаем, че краниофарингеомът е доброкачествен мозъчен тумор с произход от ембрионалните остатъчни клетки на ембрионалната

32

краниофарингеална тръба. След 5 години от следоперативното целомозъчно ЛЛ до 30Gy с туморен сюрдозаж до 55 Gy поради карцином на плексус хороидеус, последвано от 7 курса ПХТ се изявява киста с патохистологична верификация за краниофарингеом? Възможно ли е йонизиращото лъчение в съчетание с ПХТ да предизвика краниофарингеом или се касае за рецидивиращ тумор/ хороиден плексус карцином? Интересни са данните, че произходът на краниофарингеома е подобен на този при хориоид плексус папилома, т.е. от епендимните мозъчни клетки (53). Тази подобна хистогенеза налага патохистологична ДД и контролен МРТ след 6 мес. 2. Дете на 9 г. С хипоталамичен астроцитом 1-2 ст.- в ДД план с

краниофарингеом По повод силно изразена интракраниална хипертенсия е извършена субокципитална медиална краниотомия с декомпресия на ЗЧЯ.

Фиг.13 Предоперативен МРТ на мозъка Предоперативен МРТ (Фиг.13)- Супратенториално се визуализира добре отграничена лобулирана ту маса, разположена интравентрикуларно в областта на септум пелуцидум, ангажираща телата на латералните вентрикули двустранно, тялото на корпус калозум каудално и сплениума. Формацията е с хетерогенна сигнална характеристика- наличие на масивни вкалцявания, интратуморни хеморагии, кистоподобни лезии. Наличие на перифокален едем около окципиталните рога на латералните вентрикули. МР данни за супратенториален тумор, най-вероятно епендимом.

Фиг. 14 КТ преди ликворната декомпресия КТ преди ликворната декомпресия от мес. Април 2012г (Фиг.14)- Супратенториално париетално по срединна линия се скенира ту формация с р-ри 44/40/38 мм. Лезията ангажира корпус калозум и структурите по срединна линия. Структурата е комплексна – наличие на изоденсни на мозъчния паренхим зони, хиподенсни участъци суспектни за некроза, хиперденсни хеморагични фокуси и пунтиформени калцификати в горния десен полюс. Наличие на перифокален мозъчен оток предимно краниално. Компресия на 3-ти и страничните вентрикули с обструкция на ликворния дренаж. Закл. КТ данни за супратенториален тумор с вид на глиом. 20.04.2012- Интраоперативно (ехографски асистирана операция): Силно изразената интракраниална хипертенсия възпрепятства достигането на пинеалната област и задната част на трети вентрикул за отстраняване на туморния процес. Извърши се декомпресия на ЗЧЯ със супрацеребеларна интракраниална инспекция. През мес. Юни 2012г, поради главоболие постъпва за реоперация- биопсия и туморна екстирпация. Интраоперативно: Чрез парафалксова транскалозна инцизия се достигна до туморна формация в областта на трети вентрикул, изхождаща вероятно от десния таламус оптикус. Същата е с кистично- солидна структура с вид на глиом. Извършена парциална ексцизия на тумора. Хист. резултат (траен гефрир): Картина най-близка до тази на пилоцитен астроцитом I-II степен. Следоперативен КТ от 06.07.2012г (Фиг.15) – Състояние след остеопластична краниотомия фронтопариетално в дясно. Дефект в окципитална кост-42мм. При контролно нативно и постконтрастно скениране се установява ту лезия разположена в зоната на 3-ти вентрикул с р-ри – напречен 53мм и предно/заден 64мм.- измерванията са извършени на нивото на телата на латералните вентрикули. Формацията е нехомогенна с кистични зони, с неправилни по форма калцификати и паренхимни участъци. След контрастиране описаните зони повишиха плътността си и се отграничиха добре. Умерено дилатирани латерални вентрикули в областта на окципиталните и челни рога. Четвърти вентрикул с нормални р-ри. Без данни за компресионно- дислокационен синдром.

34

Фиг.15 Следоперативен КТ след остеопластична краниотомия фронтопариетално в дясно. Детето е насочено за следоперативно перкутанно ЛЛ. Започна следоперативна ТГТ в областта на ту формацията и вентрикулната система на първи етап през три полета (едно предно и две странични) с ДОД- 1,7Gy до ООД-40Gy, след което сюрдозаж в ту формацията до ООД- 56Gy. На контролен МР след 6 мес. От завършване на ЛЛ се установява туморна персистенция. Детето е насочено в Турция за стереотаксично ЛЛ.

ОБСЪЖДАНЕ Пилоцитният астроцитом се представя в ДД план на хипоталамусно локализираните мозъчни тумори –супраселарен PNET (пинеален или хипоталамичен), краниофарингеом и хипоталамичен хамартом. Характеристики: 1/ ту формация, локализирана в близост до села турцика с най-вероятен произход от хипоталамуса; 2/ Наличие на туморни калцификати на КТ и МРТ образите-хетероденсна туморна структура- кистична или смесена. При детето са проведени две парциални резекции с туморен остатък, последвани от ЛЛ до 56Gy. След 6 мес. От завършване на ЛЛ на контролен МРТ се установява туморна персистенция. Детето е насочено за лечение в чужбина. Извод: При настоящия клиничен случай показваме изключителната лъчерезистентност на пилоцитния астроцитом I-II степен в детската възраст. При невъзможност за радикална операция, този зрял лъчерезистентен тумор е показан за стереотаксично фракционирано ЛЛ.

4.2 Хордоми Хордомите са рядко срещани, бавно нарастващи аксиални ембрионални тумори, произхождащи от остатъчни ембрионални хорди. 35% се локализират в черепната база и кливуса (100), 15% паравертебрално (около гръбначния стълб), а 50% в сакралния отдел.

Симптоматика- Зависи от хордомната локализация. При обхващане на черепната база и синус кавернозус се изявява неврологична симптоматика (главоболие и птоза на клепача), а при сакрококцигелна локализация- болки в сакралния отдел с затруднена двигателната функция на таза и съответния крайник (51). Далечното метастазиране е предимно в белия дроб при локално авансирало заболяване. Хистологични варианти: вретеновидноклетъчен (128), хондроиден или епителоиден (127), изключително рядко рабдоиден (128). Хондроидните хордоми съдържат гнезда от неопластичен хиалинен хрущял. Недиференцираните хордоми са описани преди 7 години(128). Рядко се диагностицират недиференцирани хордоми с участъци на високомалигнени саркоми. Диагностика: Неврологичната симптоматика и МРТ определят диагнозата (90). Имунохистохимия: Отчита се положителна експресия към СК AE1/AE3, S100; EMA; NSE; Виментин, Синаптофизин и HBME. ДД с хондросарком, а при недиференциран сарком.

недиференциран хордом с вретеновидноклетъчен или

Влошаващи прогнозата фактори- големи следоперативни остатъчни туморни маси, женски пол, биопсично доказана туморна некроза. Лечение Операция-Препоръчва се максимално радикална операция. Тя е затруднена и рядко възможна, поради непосредствената близост до жизнено важни мозъчни центрове и структури, както и туморна инфилтрация на нервни плексуси, кухинни или паренхимни органи. Следоперативните рецидиви се наблюдават в 50%. Лъчелечение 1. Самостоятелно ЛЛ се прилага при иноперабилни тумори. 2.Следоперативното (адитивно) ЛЛ е показано след субтотална туморна резекция. Фракционираното фотонно ЛЛ до ООД 60 Gy постига 5 год. ЛТК едва в 33% от случаите, което налага прилагане на фракционирано стереотаксично ЛЛ –радиохирургия. По този начин е възможно реализиране на висока ООД- над 65Gy. След ЛЛ с 66 Gy се постига 50% 5 год. ЛТК . Стереотаксичното ЛЛ на Gamma-Кnife или модифициран ускорител (Сyber-Кnife) с високи единични лъчеви дози е възможно при тумори с малък обем. Поради повишен риск от късни лъчеви увреждания, стереотаксичното ЛЛ не е показано при авансирали, големи по обем тумори, локализирани в близост до хиазмата, оптичния нерв и мозъчния ствол (325). Има съобщения за комбинирано ЛЛ до ООД 60-70 Gy с високоенергийни фотони (реализиране на 2/3 от цялата лъчева доза) и ускорени протони (останалата 1/3 от огнищната доза). Фиг.16 показва разпределението на лъчевата доза при ЛЛ с ускорени протони при хордом на черепната база.

36

А.

Б.

Фиг.16 Разпределение на дозата в КМО при облъчване с ускорени протони- А/ От едно странично лъчево поле и Б/ От четири полета Още през 1950 г., поради изразената лъчерезистентност на хордома, Berceley и Harvard предлагат ЛЛ с ускорени високоенергийни протони. Това са йонизиращи лъчения с висока плътност на йонизацията, причина за постигане на по-масивен радиобиологичен ефект в облъчените тъкани. Целта е повишен ЛТК чрез реализиране на високи канцерицидни туморни дози при едновременно максимално запазване на съседните нормални тъкани (58,59). С ускорени протони са облъчени общо около 35000 пациенти с различни лъчерезистентни тумори. Успешното ЛЛ на хордома може да се извърши с ускорени хелиеви (Не) и водородни (С12) йони. След ООД 60-65 Gy се постигат добри лечебни резултати- 63% 5 год. ЛТК. Лечебни резултати: При комбиниране на фотонното и протонно ЛЛ и реализиране на високи лъчеви дози в КМО (60-70Gy) се постига 70% 3 год. ЛТК. След 66-83Gy- 5 год. ЛТК достига до 73% .

4.2.1 Клинични случаи на хордоми от нашата практика 1. Хордом на левия синус кавернозус – Жена на 32 год. С оплаквания от главоболие и птоза на левия клепач. След МРТ на мозъка е диагностицирана формация в областта на левия синус кавернозус (Фиг.17 и 18). Извършена максимално радикална туморна екстирпация. От Хист. резултат се доказва хордом на левия синус кавернозус. Насочена за следоперативно ЛЛ.

Фиг.17. Схема на синус кавернозус.

Фиг.18 МЯР на хордом в левия синус кавернозус. Извод: Следоперативният КТ показа липса на туморна формация, прецени, че пациентката подлежи на наблюдение.

поради което се

2. Хондром на сакрума –Мъж на 29 г. Опериран по повод на глутеална „киста” в сакралната област. Оплакванията датират от началото на 2010 г., когато забелязал постепенно нарастваща болезнена подутина в дясна седалищна област (Фиг.19). Извършена ексцизия с Хист. резултат- Фиброматоза, миксоматозни зони. След 18 мес. По повод болки и нарастване на формация в дясната седалищна област е извършена втора операция- субтотална екстирпация на мекотъканен тумор с Хист. резултат- Хондроид-хордом. Пациента е насочен за следоперативно ЛЛ. Поради голяма остатъчна формация с изразен болков синдром в УМБАЛ” Св. Иван Рилски” – София К-ка по неврохирургия са извършени още 3 операции (мес. 02. 2011г; мес. 11.2011г и мес.02.2012 г.), включващи: сакротимия със субтотална туморна екстирпация с видимо тотална ексцизия на глутеалната туморната формация. На МРТ (1 мес след последната операция) се наблюдава голяма остатъчна формация с ангажиране на десния периформен мускул и на целия голям десен глутеален мускул.. Невролог. Статус- Болка в дясната глутеална област, хипестезия за сакрални дерматоми, контролира тазовите резервоари.

38

Фиг.19 Предоперативен КТ на малък таз (2010 г.) От изследванията- Предоперативен МРТ на малия таз (Фиг. 20)- началото на 2011г.Визуализира се туморна формация в областта на сакрококцигеалната област с остеолиза, костна деструкция, експанзия с наличие на мекотъканна компонента и размери 96 мм (кранио-каудален) /69мм(предно-заден) /145мм (медио-латерален). Формацията се разпространява проксимално към сакрума, сакралния канал и кокцигеалната кост; дистално- дясно латерално в областта на мускулус глутеус максимус; предно- ретроперитонеално избутва напред ректума. Ректумът е интактен със запазено мастно пространство около него; задно- избутва подкожната мастна тъкан. Туморът е хипоинтенсен на Т1, хиперинтенсен на Т2 образите, след венозно контрастиране повишава слабо и нехомогенно сигналния си интензитет. Периферно и централно с килийчеста структура с анинтенсни септи- хрущялен матрикс на тумора. Запазени мастни пространства около ишиадичните нерви двустранно .

Фиг. 20 Предоперативен МРТ на малък таз при сакрококцигеален хондром/ от началото на 2011г. Интраоперативно от операцията на 02.02.2011г- В глутеалната мескулатура се намери хетерогенна туморна формация, инфилтрираща сакрума и навлизаща в

малкия таз с вероятно прорастване към дебелото черво. Сакрума се резецира частично и мекотъканната компонента се отстрани субтотално. Следоперативен контролен МЯР на малък таз (2011г)- Визуализира се туморна формация в областта на сакрококцигеалната кост с костна деструкция, експанзия и наличие на мекотъканна компонента. В сравнение с преходното изследване размерите на формацията са редуцирани: кранио-каудален размер 82 мм при редукция на каудалните участъци, предно-заден размер 47 мм и значима редукция на напречния размер до 90мм. Персистират туморните нодули по протежение на мускулус глутеус максимус в дясно. Формацията се разпространява ретроперитонеално като избутва напред ректума, който е интактен- запазено мастно пространство около него и около ишиадичните нерви двустранно (Фиг.21).

Фиг.21 Следоперативен МРТ на малък таз след „субтотална” екстирпация на мекотъканната туморна компонента на сакрококцигеален хордром. Следоперативен контролен МРТ на малък таз от 05.03.2012г (Фиг.22) – 1 мес. След поредната шеста операция: Визуализира се известната туморна формация в областта на сакрококцигеалната кост с костна деструкция, експанзия и наличие на мекотъканна компонента. Напред формацията се разпространява ретроперитонеално като избутва ректума, който е интактен със запазено мастно пространство около него. В сравнение с преходното МЯР изследване няма промяна в предно-задния размер и компонентата вляво, при значима прогресия надясно и надолу, при почти изцяло дифузно ангажиране на муск. Глутеус максимус. Туморът прораства в муск. Пириформис вдясно. Дистално от S4- не се визуализира сакрум и кокцигеална кост, вероятно оперативно отстранени. Туморът е хипоинтенсен на Т1, хиперинтенсен на Т2 образите; след венозно

40

контрастиране повишава слабо и нехомогенно сигналния си интензитет. Запазени мастни пространства около ишиадичните нерви двустранно. Наличие на два увеличени ЛВ от вътрешната обтураторна верига вдясно с р-ри 17/10 мм и 12/10 мм. Заключение: МРТ данни за резидуална Ту формация на сакрума (хордом) с прогресия в размерите и експанзия към глутеалната мускулатура в дясно и към малкия таз, без ангажиране на дебелото черво. Увеличени ЛВ от вътрешната обтураторна верига вдясно, възможно реактивни. В сравнение с предходното изследване се наблюдава прогресия на тумора надясно с прорастване на мускулус пириформис декстра и ангажиране почти на целия десен муск. Глутеус максимус.

Фиг.22 МРТ данни за остатъчна глутеална ту формация- 2012 год. Преценен за палиативно обезболяващо ЛЛ. Следоперативно ЛЛ: През мес. Март 2012г.- в областта на ту формацията (сакрално и дясно глутеално) в 15 сеанса от 3 полета /едно задно директно и две странични с клин/тип “тунел” при ДОД 3 Gy реализира ООД екв 64Gy. Понесе добре ЛЛ с умерено изразени лъчеви реакции. Насочва се за контролен МРТ 2 мес. След ЛЛ и преценка за последваща оперативна интервенция на глутеалния остатъчен тумор. През мес.11.2012г. пациентът съобщи за още една операция, след която поради силен болков синдром е започнал да приема опиати.

Фиг.23 МРТ данни за резидуална ту формация на сакрума ( хордом) с прогресия в размерите и експанзия към глутеалната мускулатура в дясно и към малкия таз (декември 2012г) През мес.септември 2012 г. Е извършена ламинектомия на Л4 и частична на Л5 ниво с частична ексцизия на туморната формация, както и декомпресия на нервните коренчета. През мес.12.2012 отново-хемиламинектомия на ниво Л2-3 в дясно и субтотална туморна ексцизия с декомпресия на нервните коренчета. През януари 2013 г. Е приет отново с подкожно палпираща се туморна формация в коремната област и липса на движение на долните крайници. Невр. Статус: долна вяла параплегия и хипестезия, изразен болков синдром в лумбо-сакралната област. Контролира тазовите резервоари. МРТ на лумбосакрален отдел на гр. Стълб от 09.01.2013 (Фиг.24): Множество резидуални туморни формации в тораколумбалния отдел, автохтонната мускулатура на гръбнака, абдомена, малкия таз и предната коремна стена. Визуализират се остеолитични мекотъканни лезии в дорзалната част на телата на прешлените Тх11 и Л2-5, проминиращи по посока на спиналния канал. На ниво Тх11 туморът изпълва почти изцяло спиналния канал, както и десните форамени на ниво Тх11-12. Подобно е разпространението и на ниво Л2-Л5. Компресия върху нервните коренчета по-изразена в ляво от навлизащата туморна формация по хода на двата неврофорамена на ниво Л5-S1. Заключение.: Туморна формация навлизаща в спиналния канал от Тх10 до сакрума с директна компресия на нервните структури; ангажиране на малък таз и коремни органи. Операция: Под локална анестезия се направи експлорация на спиналния канал с декомпресия на дясното Л1 коренче. Постави се епидурален катетер за обезболяващи медикаменти.

Фиг.24 МРТ на лумбосакрален отдел на гр. Стълб от 09.01.2013 КТ на абдомен, малък таз от 24.01.2013 (Фиг.25): Субплеврално разположени нодуларни структури с р-р до 12мм. Черен дроб с множествени нодуларни

42

структури, недобре отграничени, на места конфлуиращи до 40-32мм. Бъбреци- в дясно хидронефроза и хидроуретер. Дистално в дясно уретерът се проследява до ниво Л5, където луменът му се губи в есктензивна, хетероденсна лобулирана, релативно добре отграничена структура, краниално проследима пре- и паравертебрално в дясно от ниво Л4, каудално разпространяваща се пресакрално в дясна илиачна фоса до нивото на обтураторния мускул в малкия таз. Контурите на тази структура са добре отграничени, като дислоцират чревните бримки, пикочния мехур и ректума вляво. Дорзално тази структура заличава контурите на сакрума и кокцигеалната кост от ниво S3, пропагира към глутеалната мускулатура дорзално и латерално в дясно, пропагира през предна коремна стена на ниво спина ишиадика антериор супeриор. Друга подобна лобулирана структура без убедителни данни за комуникация с предходната се установява по линея алба/каудално от ниво Л2-3, заличаваща контурите на муск. Ректус абдоминис в дясно; с р-ри в аксиален план 78/82мм, каудално проследима до ниво S3. Множество нодулерни структури мезентериално и в малкия таз с р-ри 27мм. Откриват се множество остеолитични зони в сакрум, ос кокцигис, дясна илиачна кост, Л3-5, както и ламинектомия в Л2, Тх 11 и Тх10. В портовенозна фаза се установява централен дефект в лумена на вена фем. Декс. Закл.: Хематогенно десиминиран хордом с метастази в черен дроб, субплеврално, кости и мезентериално. Тробоза на дясна фемурална вена.

Фиг.25 КТ на абдомен и малък таз от 24.01.2013

Паравертебрален хордом на ниво ТН12- Л1 Касае се за мъж на 75 г. С редица придружаващи заболявания- Хепатит С, ИБС, Бронхиална астма, Анкилозиращ спондилит с умерена степен на активност, Двустранен сакроилеит, Вторична остеоартроза и остеопороза, Остър ерозивен гастрит. Преди 2,5 год. Заболяването се проявява с болки в лумбалната област, ирадииращи към корема и двата крака. Лекуван продължително с кортикостероиди без ефект. С клинични и образни данни за компресия на миелона на ниво ТН12-Л1 е приет в Неврохирургията на МБАЛ „Св. Анна”- Варна. Насочен за оперативно лечение. Следоперативно пациентът се стабилизира за няколко месеца, след което болките се засилват. След МРТ на гръбначен стълб е насочен към ВМА- София Неврохирургия. На 04.04.2013г е извършена реоперация с парциална резекция на ту формацията. Насочен за лъчелечение. Хистологичен резултат/ 2011г- Злокачествен невролемом. Ревизия на препаратите от проф. Ангелов- №9641-9643- Фиброзна съединителна тъкан и фрагменти от спонгиозна кост със запазена хемопоеза частично заместена от мастна тъкан в костномозъчните пространства. Не се открива туморна инфилтрация. №9644-46: Туморна тъкан изградена от полигонални клетки с обилна, светла, в част от клетките вакуолизирана, цитоплазма. Ядрата на туморните клетки са овални или с неправилна форма с изразен полиморфизъм. Част от ядрата са с проминиращи нуклеоли. Единични многоядрени туморни клетки, както и клетки с големи монструозни ядра. Около групи от туморните клетки се открива миксоиден матрикс. Единични запазени костни гредички. ИХХ- 1/ Цитокератин (MNF 116): Силна експресия в почти всички туморни клетки- над 95%; 2/ Виментин- Умерена до силна експресия в над 80% от туморните клетки; 3/ S100 протеин- Умерена до силна експресия в над 60% от туморните клетки. Закл.- Хордом. Локален неврологичен статус /2011г. :Липсват симптоми на МРД. ЧМН интактни. Изразен поясен вертебрален синдром. Лумбо-радикулалгичен синдром с ангажиране на Тн12-Л1, повече в ляво. Синдром на долна парапареза от централен произход. ТРконтролира. Локален неврологичен статус /2013г- Болеви вертебрален синдром на лумбалния сегмент. Долна парапареза ГКС-15 точки. Без СМРД. ЧМН интактни; ТРинконтиненцио урине. От изследванията: МРТ на гр. Стълб /2011г- Фрактура на тялото на ТН12, вероятно патологична. Патологична маса в тялото на Л1. КТ на главен мозъкдифузни малки зони с ниска плътност- състояние след МСИ. На 01.08.2011г е

44

извършена ламинектомия на ТН12, Л1 с фораменотомия на същите нива двустранно, транспедикулна фиксация на ТН10-11-Л2. Интраоперативно през 2011г: Находка- туморна формация, ангажираща телата на ТН12, Л1 и навлизаща в гръбначния канал, с изразена компресия на гръбначния мозък, повече в ляво. Интраоперативно от втора операция / 2013г- Извърши се реоперация по предишния оперативен цикатрикс. Достигна се до твърдата мозъчна обвивка на гръбначния мозък. Видя се ту формация, разположена двустранно около дурата. Същата се отстрани парциално. МРТ на гр. Стълб от 12. 12. 2012г- Тялото на Л1 е ангажирано от патологична лезия с р-ри 33/37/48мм. Лезията е с нехомогенно висок сигнален интензитет на Т2 и STIR и нисък на Т1-образите. Формацията деструира задните очертания на прешленното тяло. Налице е експанзия към епидуралното пространство и спиналния канал на широка площ. Компресия на конус медуларис и кауда еквина. На Т2 и STIR образи миелона е с повишен сигнален интензитет над засегнатата зона- израз на едем. Облитерирани са неврофорамените на нива Тн12-Л1-Л2 двустранно. Тялото на Тн12 е клиновидно снишено с нехомогенно висок сигнален интензитет в и STIR и нисък на Т1 образите, като израз на едем. Телата на останалите прешлени са с дифузно нехомогенен костно-мозъчен сигнален интензитет с високосигнални фокуси в Т1 и Т2, вероятно израз на нехомогенна мастна трансформация. Персистира субхондрален линеен фокус по долната дискална повърхност на Л2 с висок сигнален интензитет на Т2 и нисък на Т1- както при костно-мозъчен едем. Закл- МР данни за ту лезия на тялото на Л1 с експанзия към спиналния канал и патологична фрактура на Тн12 (Фиг.26).

Фиг.26 МРТ на гр. Стълб от 12. 12. 2012г : МР данни за туморна лезия на тялото на Л1 с експанзия към спиналния канал и патологична фрактура на Тн12.

3.Лумбосакрален хордом при момиче на 25 год. Продължителна анамнеза около 1 година за болков синдром в сакралната област, придружена от тръпнене по задната повърхност на ляво бедро. След МРТ и биопсия, патохистологично е затруднена диагнозатахордом или алвеоларен рабдомиобластом?. Насочена към МБАЛ” Ив. Рилски” К-ка по Неврохирургия за максимална циторедукция.

Фиг.27 МРТ на локално авансирал лумбосакрален хордом. От изследванията: Предоперативен МРТ/Фиг.27- голяма ту формация ангажираща сакрума, избутваща ректума напред, ангажираща частично лява илиачна кост. Неврологичен статус- МРД- не е установен; ЧМН- б.о. без парези или парализи, хронична болка по плексус лумбосакралис. Сетивни смущения по перинеума и лявата глутеална област. Ретенция на тазовите резервоари. Локален статус на лява глутеална област- пресен оперативен цикатрикс след биопсия. Палпира се голяма ту формация с р-ри около 20см. Със значителна проминенция. Първата операция е извършена на 04.06.2013г. Интраоперативно:

46

Попадна се на ту формация, инвазираща сакралната кот/ предимно в лявата ½ , с кашава, ронлива характеристика. Разрушен сакрум, палпират се костните ръбове от останалата част на сакрума. Аспирира се и се ексцизира максимално възможно. Обилно кървяща ту формация- кръвозагубата стигна до 1200мл. Въпреки прелятите 2 сака кръв се наложи прекратяване на операцията. Макроскопската характеристика на тумора наподобява хордом. Туморната формация се екстирпира частично. Хист. резултат: №349 от 08.06.2013г- Хордом. Следоперативно е възстановена самостоятелната дефекация. Редуцира се болковия синдром. Персистира ретенцията на урината. Възможна е самостоятелната походка. В продължение на 1 мес. Постепенно болката прогресира и ирадиира към десния крак с невъзможност за самостоятелна походка. След емболизация на хранещите кръвоносни съдове е преценена за реоперация. Соматичен статус- Оперативен цикатрикс на седалището, което е подуто в лавата ½ , поради туморно разрастване. Неврологичен статус: МРД- не е установен; ЧМНб.о. Намалени по обем и сила движения в долните крайници, хронична болка по плексус лумбосакралис –предимно вляво. Тазовите резервоари- контролира. Кожата над глутеалната област е изпъната и бомбирана от екстремно нараснала под нея туморна формация. Дехисценция на десния ъгъл на оперативния цикатрикс. МРТ- голяма ту формация ангажираща сакрума, избутваща ректума напред, ангажираща частично лява илиачна кост до S2 прешлен включително. Втората операция е на 07.08.2013гИнтраоперативно: Подкожно се намери силно разрастнал тумор с виолетов цвят, пролабиращ над глутеалната мускулатура, с инфилтрация на същата. Ексцизира се голяма ту маса с много некротични участъци/ вероятно от емболизацията и намаленото кръвоснабдяване на тумора?. Отново по време на операцията имаше обилно кървене. Следоперативно се отчита некроза на раната. Раната зараства, като в дясно се появи дехистенция и ръбцова некроза. Следоперативно- неврологично- долна тежка парапареза с нарушена сетивност и липса на контрол на тазовите резервоари.

ОБСЪЖДАНЕ При хорoдома на синус кавернозус е възможна максимално радикална операция. Следоперативният КТ показа липса на туморна формация, поради което се прецени, че пациентката подлежи на наблюдение. При втория клиничен случай на младия мъж със сакрококцигеален хордом отчитаме следните аспекти: 1/ Забавена патохистологична диагностика – „фиброматоза”- след 18 мес „хондроид/ хордом”- хордом. 2/ Многократни оперативни интервенции –пет на брой за 2 год. Период, последвани от още три палиативни/декомпресивни хемиламинектомии. Поради голям туморен обем всички пет на брой операции са резекции през тумора с големи макроскопски туморни остатъци, т. Е. R1-2 резекции. 3/Въпреки многобройните опити за ЛЛ в чужбина, пациентът не бе удобрен от МЗ. 4/ След поредна пета операция при голям остатъчен тумор бе проведено палиативно ЛЛ-телегаматерапия до ООД екв.64 Gy. Постигнат бе временен болкоподтискащ ефект при липса на туморна редукция. Обезболяващият ефект, най-вероятно е свързан с противовъзпалителното лъчево въздействие на околотуморната възпалителна реакция. 5/ Характерен КТ и МРТ образ на хордома- „ хипоинтенсен на Т1, хиперинтенсен на Т2 образите; след венозно контрастиране слабо и нехомогенно повишава сигналния си интензитет. Периферно и централно с килийчеста структура с анинтенсни септи- хрущялен матрикс на тумора”(83). Туморна биология: Отчитаме сравнително бавно три годишно туморно развитие, изразено с директна локална инфилтрация към околните тъкани и органи. Всяка операция се последва от засилено туморно нарастване, вследствие на подобрено кръвоснабдяване и

повишен митотичен индекс на туморните клетки. След три годишно развитие на локално авансирал хордом се диагностицират и далечни метастази-чернодробни, субплеврални и мезентериални. Въпреки трите палиативни неврохирургични операции с обем на ламинектомии, локалната туморна инфилтрация към миелона предизвика долна вяла параплегия. ИХХ- При третия клиничен случай с паравертебрален хордом на ниво ТН12 за точна диагностика се налага ИХХ: 1/ Цитокератин MNF 116: Силна експресия в почти всички туморни клетки- над 95%; 2/ Виментин- Умерена до силна експресия в над 80% от туморните клетки; 3/ S-100 протеин- Умерена до силна експресия в над 60% от туморните клетки. Описаната морфология предполага няколко ДД възможности: 1/ Метастаза от светлоклетъчен карцином; 2/ Хондросарком- вариант хордоиден сарком; 3/ Хордом. Резултатите от ИХХ показват констелация за нотохордален тумор, основание да се приеме третата посочена ДД възможност- Хордом. При четвъртия случай наблюдаваме изключителното интраоперативно туморно кървене, както и фудруянтно нарастване след първата операция. Не на последно място се отчита затруднената патохистологична диагноза на хордома с алвеоларния рабдомиосарком. Извод- Хордомът е изключително лъчерезистентен ембрионален тумор. При малък туморен обем, т.е. в началото на заболяването се налага стереотаксично ЛЛ или ЛЛ с ускорени протони. От нашите наблюдения се оказва, че хордомът е бавно нарастващ тумор. Многократните частични туморни резекции засилват неговата митотична клетъчна активност и предизвикват бързо локално туморно нарастване с инфилтрация на околните тъканни структури. Интраоперативно се наблюдава обилно туморно кървене. Хематогенната дисеминация се отчита след третата година от първичната диагностика на локално авансирал хордом. Извод: За определяне на прогнозата при този ембрионален тумор, смятан предимно за гранично злокачествен, се налага патохистологична преценка на съответния хистологичен хордомен вариант. Рабдоидните и крайно недиференцираните хордоми са изключително агресивни, с висок малигнен потенциал и лоша прогноза.

4.3 Мезонефром Ембриология: Репродуктивните органи се развиват от ембрионалната мезодерма. Ембрионалните структури (каналчетата на Wolffian и Muller) се наричат още мезо и паранефрални дуктуси- за мъжа Волфианови, а за жената Мюлерови. В зависимост от хормоналния статус на плода тези дуктуси се диференцират в мъжки или женски репродуктивни органи. При мъжа дегенерират Мюлеровите дуктуси и от Волфиановите съзряват и се оформят тестикуларните Сертолиеви клетки, епидидима, дуктус деференс и еякулаторната тръба. При жените дегенерират Волфиановите каналчета и от Мюлеровите се развиват яйчниковите каналчета, моточните тръби, матката и горната част на влагалището (Фиг.28)

48

Фиг. 28 Развитие и диференциация на гениталната дуктусна система. Мезонефромът е рядко диагностициран ембрионален тумор с произход от ектопични мезо- и паранефрални ембрионални остатъчни структури с най-честа локализация яйчник, ендометриум, рядко семенно мехурче. Характеризира се с тубуларна структура с фокална пролиферация на епителни клетки със светла цитоплазма или така наречените гломерулоподобни структури/ малки конволути или снопчета от тънки тубулни формации с капилярно разпространение. Синоними: Светлоклетъчен карцином, мезонефроиден аденокарцином, мезонефроиден тумор, Волфианов дуктален карцином. Наблюдават се два патохистологични варианта на мезонефрома: 1/ светлоклетъчен карцином, поради хистологичното подобие с бъбречния карцином (хипернефром). Смята се, че произхожда от каналчетата (дуктусите) на Мuller. 2/ ембрионален тумор (наречен още ендодермален синусов тумор или тумор на жълтъчния мехур), диагностициран предимно в детската възраст. Подобен хистологичен вариант на мезонефрома се среща и в тестиса. Мезонефромите налагат ДД със следните аденосаркоми:

Фиг.29 Патохистология на малигнен смесен мезодермален – Мюлеров тумор на ендометриума -Мюлеров аденосарком- локализира се предимно в матката, по-рядко екстраутеринно. В 90% произхожда от ендометриума, а в 10% от ендоцервикса (57,60). Хистологично: Жлезите са тапицирани с добре диференциран или атипичен Мюлеров тип епител, найчесто пролиферативен тип ендометриум, при ендоцервикалните муцинозен, тубуларно цилиарен, секреторно-ендометриален със субнуклеарни вакуоли. 20% от

аденосаркомите съдържат хетероложни елементи: малки огнища масни клетки, хрущял или рабдомиобласти до ембрионален рабдомиосарком с обхващане на голяма част или цялата строма (61). При някои се откриват нодуларни структури с ембрионален тип хрущял, подобно на ембрионалния рабдомиосарком на вагината и маточната шийка. Възможно е наличието на стромални клетъчни елементи с невроепителна диференциация. -Екстраутеринни мезодермални аденосаркоми- Наричат се повече мезодермални, отколкото Мюлерови. Изключително рядко публикувани тумори в яйчника, още по-рядко в таза и тазовата стена, широкия лигамент, ретроперитонеално и в пикочния мехур (62,63). Прогнозата е лоша. Налага се ДД с екстраутеринен малигнен смесен мезодермален тумор / карциносарком. -Ендометроидно подобен yolk sac яйчников тумор (YST)- Това е ендодермален синусов тумор, наречен от Schiller „мезонефром” поради наличие на структури подобни на бъбречните гломерули. По-късно Тейлум патохистологично го оприличава на ендодермалните синуси с произход от жълтъчното мехурче, които се откриват в миша плацента. Той е примитивен герминативноклетъчен тумор, съдържащ екстраембрионална ендодерма, включително и мезодерма или може да се заключи, че този тумор сумира ембрионалното развитие на жълтъчното мехурче (64). Аналогично на мемраната на Райхер при миша плацента, „висцералната” yolk sac диференциация се представя чрез положителна клетъчна реакция за алфа фетопротеин (αFP), а отрицателната отговаря на „ париеталната” диференциация (64). Възможно е наличие на гигантски синцитиотрофобластни клетки с повишени нива на човешки хорион-гонадотропин (βHCG). При някои тумори се открива чревна и чернодробна клетъчна диференциация, показваща ембрионалния туморен произход. Извънембрионалната клетъчна диференциация се свързва с примитивночревния произход на жълтъчното мехурче по време на ембриогенезата. Ендодермалния синусов тумор е рядък тумор, но втори по честота след дисгерминома. От изследванията: Пивишен αFP, ЛДХ и СА (от чревните жлезисти структури). Налага се ДД със светлоклетъчен карцином (Табл.5), както и с ембрионалния карцином (65). При ембрионалния яйчников карцином се отчитат повече неспецифични папиларни, солидни и жлезисти структури, по-често срещани при тестикуларния ембрионален карцином. Табл. 5 Диференциална диагноза между yolk sac яйчников тумор и светлоклетъчен карцином Характеристики Възраст на пациентите Повишен серумен αFP Хиалинни телца ИХХ положителен αFP Наличие на други кл. Елементи

yolk sac яйчников тумор 40години липсва не се срещат липсват

А Б Фиг.30 А/ Патохистология на светлоклетъчен аденокарцином на вагината; Б/Светлоклетъчен тумор на яйчника / големи епителни клетки със светла цитоплазма -Тумор на аднексите с вероятен Волфианов произход- наречен още женски тумор на аднексите с вероятен Волфианов произход (FATWO). Тези редки тумори произхождат от широкия лигамент или от фалопиевата тръба (122-126). Различават се от Мюлеровите тумори с локализация описана от Wolffian за първи път през 1973г. Отбягва се термина „мезонефром”, разграничаващ овариалните светлоклетъчни аденокарциноми от yolk sac туморите. FATWO се локализира предимно в широкия лигамент (до 60%), яйчника, рядко ретроперитонеално или паравагинално (66-69). Голяма част от туморите са злокачествени. Туморът е съставен от атипични клетки с три различни характеристики: гъсто струпани тубули; солидни и клетки с решетъчна структура (123). Доброкачествените добре диференцирани тумори се определят като ретиформен Волфианов аденом, въпреки че не всички съдържат ретиформени клетъчни структури. Наименованието FATWO се прилага предимно за туморите на широкия лигамент. Възрастта на заболелите пациенти е твърде широка –от 15 до 79 год. При средна възраст 40-50 г (119). Отчита се висок процент на следоперативни локални рецидиви, перитонеални и хематогенни метастази (66,70,122). Макроскопски: големи, окръглени туморни формации достигащи до 25 см. В диам. При разрез: Солидна или кистична туморна структура. Солидната тъкан е сиво/бяло – жълтеникава. Рядко се отчита хеморагия и некроза. Патохистология: Солидни и кистични структури, тубули и дифузни редици от епителни клетки. Клетките, покриващи тубулите са кубоидни с оскъдна цитоплазма, а някои стълбовидни с бледа цитоплазма. Дифузнопролифериращите клетки са с бледа цитоплазма и източена форма, частично симулиращи източеноклетъчните тумори. ИХХ: Типично положителни към СК AE1/AE3, CAM 5.2 (100%), СК7 (88%), Виментин (100%) и отрицателни на ЕМА, В 72.3, СК 20 и СЕА (69,121). Мюлероивият произход се доказва с положителна експресия към ЕМА и отрицателна към СК7 (126). ДД- Ендометроиден овариален аденокарцином, ендометроиден аденокарцином на Фалопиевата тръба, овариален Сертолиев или Сертолиево- Лайдигов клетъчен тумор, гранулозоклетъчен тумор, светлоклетъчен карцином, нискодиференциран G3 аденокарцином на широкия лигамент (119,120,126). Метастатичен или първичен недиференциран тумор в широкия лигамент се отдиференцира чрез ИХХ експресия на WT1, CEA125 и ER. При първичен тумор тези маркери са положителни, а при метастазаотрицателни (126).

Фиг.31 Патохистологично при пациентки с предхождаща резекция се отчита епителоиден тумор, с кръгли до овални клетки в светло розов фибромиксоиден матрикс(122) Лечение: Поради рядката заболеваемост от метастатичен FATWO, все още не е определено оптималното комплексно лечение. Няма стандартни туморни маркери предсказващи рецидивите. Прилага се максимална туморредуцираща операция, лъчелечение, ПХТ по различни схеми, без да е отчетена ефективността от различните лечебни метода. При тумори с висок малигнен потенциал се отчита изразена химиорезистентност.

4.3.1 Клиничен случай на мезонефроиден ендометриален аденокарцином Касае се за 52 год. Жена с минало заболяване карцином на пикочния мехур. По повод на гинетално кървене е извършено абразио с хист. доказан мезонефроиден аденокарцином. Извършена ЛХТ с двустранна аднексектомия и лимфна тазова дисекция. Хист. резултат: Умеренодиференциран мезонефроиден аденокарцином на ендометриума с инфилтрация 2-3 мм в миометриума, както и инфилтрация на ендоцервикса (Фиг.32). В тазовите ЛВ не се откриват метастази. – рТ2N0Mo Следоперативно бе проведена телегаматерапия до ООД 50 Gy.

Фиг.32 Мезонефроиден аденокрацином на ендометриума

52

5. Диагностика на герминативноклетъчните тумори За диагностиката на герминативноклетъчните тумори се налага обстойна анамнеза ; ПКК с биохимия; серумно ниво на туморните маркери – алфа-фетопротеин (αFP), бета човешки хорион-гонадотропин (βHCG), лактат-дехидрогеназа (LDH); плацентарна алкална фосфатаза; образно диагностични методи и патохистологична верификация описана чрез подробен биопсичен рапорт. Образна диагностика: Ренгенография на гръдна клетка; КТ и МРТ на абдомен и малък таз при абдоминални и тазови тумори; КТ на гръдна клетка при медиастинална локализация, лимфно и далечно метастазиране; Костна сцинтиграфия за костни метастази; КТ или МРТ на мозъка при суспекция за мозъчни метастази; Ехография на абдомен и малък таз при овариални тумори; Ехография на тестиса; РЕТ/ СТ (101) Патохистологични данни:  При зрелия тератом се налага изясняване наличието на незрели неврални елементи или окултни злокачествени фокуси. Туморът трябва да се изследва през всеки 1см.  Незрял тератом: G1- на срез един малигнен фокус; G2- на срез 4 или 4 малигнени фокуса. Експресията на р53 е от значение за преценка на туморната агресивност(36).  Гермином, дисгермином или семином- верига от полигонални клетки отделени чрез фиброзни ивици; петна от плацентарна алкална фосфатаза –над 80% от случаите  Тумор на жълтъчното мехурче или ендодермален синусов тумор: Значителна малигненост в рамките на тератома; инфилтративен тумор съставен от псевдопапиларни, ретикуларни, солидни или жълтъчни клетъчни структури  Хориокарцином: Откриват се синцитиотрофобласти и цитотрофобласти; липса на хетерозиготност;  Ембрионален карцином: голямо количество кистична некроза; анаплазия, митотична активност; хеморагия; некроза; липсват телцата на Schiller-Duval На 11.06.2010г в Чикаго, Американската онкологична асоциация (ASCO) определи точни препоръки за изследване на серумните нива на определени туморни маркери, както и тяхното значение за диагностиката и лечението на тестикуларните и овариални GСT. Отбелязано бе, че няколко туморни маркери като бета човешкия хорионгонадотропин (βHCG); алфа-фетопротеина (αFP) и лактат-дехидрогеназата (LDH) имат значима роля в онкологичното лечение на GСT. 



Алфа-фетопротеина (AFP) е положителен при тумори със следната хистологична характеристика: Фетални чернодробни тумори и тумори с ембрионални клетъчни елементи: ембрионален карцином; ендодермален синусов тумор; тератом. Това е гликопротеин с молекулна маса 130 kDa и полуживот 7 дни. Нивото на AFP е винаги повишено при смесените тумори и винаги нормално при чист семином/ гермином. Бета- човешкия хорионгонадотропин (b-HCG) е положителен при тумори с хистологична характеристика на ембрионален карцином; хориокарцином и тератом. Това е гликопротеин с молекулна маса 33 kDa и полуживот 3 дни. Секретира се при смесен или чист хориокарцином, както и индивидуално при наличие на



синцитиотрофобластни клетъчни елементи. Възможно е повищаване на HCG и при чист семином/гермином. HCG се състои от две части- αHCG- свързан с хипофизните хормони и специфичен βHCG. Лактат- дехидрогеназен (LDH) изомер на LDH-1 се изявявя при редица тумори с хистологична характеристика на ендодермален синусов тумор. Не е достатъчно специфичен и информативен маркер. При редица случаи с чист семином/гермином се отчита повишено ниво на LDH.

Терапевтичният отговор (лъче- и химиочувствителността), малигнеността, разпространението и прогнозата на GСT се определят предимно от съответната клетъчна биологична характеристика (т. Е. Дали се касае за герминативно- или негерминативноклетъчни тумори). При интраи екстракраниалните герминативноклетъчни тумори е необходимо предоперативно изследване на серумните нива на туморните маркери (βHCG и αFP), а при мозъчна и спинална локализациявключително и тяхното церебро-спинално ликворно ниво (86,91). При противопоказания за извършване на биопсия, тези маркери подпомагат и насочват диагнозата към определен хистологичен туморен вариант. Поради висок риск от ликворно метастазиране при интракраниалните GСT се налага ликворна цитология за определяне на евентуалното наличие на малигнени туморни клетки. Табл.6 представя серумните нива на туморните маркери при различни патохистологични варианти на герминативноклетъчните тумори (82). При зрял тератом – βHCG е отрицателен; αFP може да е леко завишен при наличие на интестинални жлезни компоненти (84). При интракраниален гермином- αFP е отрицателен; βHCG в ликвора е възможно да има стойности под 100 mlU/ml (средно повишено ниво), което говори за наличие на синцитиотрофобластни елементи. Мозъчните герминоми с повишен βHCG имат по-лоша прогноза в сравнение с чистите герминоми.Това не е валидно за тестикуларния семином. Хориокарцином- βHCG е положителен (++); αFP е отрицателен. Ендодермален синусов тумор- βHCG е отрицателен; αFP е положителен (++). Смесен герминативноклетъчен тумор- βHCG е положителен (++); αFP е положителен (++)(116). При ендодермален синусов тумор, комбиниран с хориокарциноми двата маркера са положителни. Ембрионален карцином- βHCG е положителен (++); αFP е положителен (++). Обикновено са положителни и двата маркера, но по-често HCG. Табл.6 Серумни нива на туморните маркери при герминативноклетъчните тумори Хистологичен вариант

αFP

βHCG

Зрял тератом Интракраниален гермином

слабо повишаване

отрицателен Отрицателен или средно повишено ликворно ниво (под 100 mlU/ml) Отрицателен или средно повишено серумно ниво (под 100 mlU/ml) Отрицателен или средно повишено серумно ниво (под 100 mlU/ml) отрицателен

отрицателен Семином на тестиса

отрицателен

Овариален дисгермином

отрицателен

Ендодермален синусов тумор

положителен (++)

54

Ембрионален карцином Смесен герминативноклетъчен тумор* Хориокарцином Ендодермален синусов тумор + Хориокарцином Незрели тератоми

   

положителен (++)

положителен (++)

положителен (++)

положителен (++)

отрицателен

положителен (++)

положителен (++) отрицателен или леко повишено серумно ниво

положителен (++) Отрицателен

при смесен GCT- *положителни един или двата маркера, възможно е да са отрицателни и двата маркера. Резултатът е различен и е в зависимост от наличната комбинация на различната хистология на отделните клетъчни туморни елементи. при семином и дисгермином – при наличие на синцитиотрофобластни елементи е възможно леко повишаване на HCG (под 100 mlU/ml). Повишените нива на AFP и HCG (над 100 un/ml-1) са белег за наличие на негерминомни клетъчни туморни елементи. При овариалните GCT е възможно повишено ниво на LDH и CA125, въпреки че тези малкери не са толкова специфични както AFP. При 67,4% от незрелите тератоми се открива повишено серумно ниво на AFP. Високите стойности (1000ng/ml) са показател за наличие на ендодермални синусови туморни клетки (Kawai-2). Серумното ниво на AFP е възможно да се повиши при рецидиви на незрели тератоми, но не е отчетена значима корелация м/у стойностите на AFP и процеса на туморно рецидивиране (Busmanis-1). В незрелия тератом се открива сигнификантно повишен р53 (36).

Приложение на ИХХ в диагностиката на примитивните герминативноклетъчни тумори ИХХ метод е незаменим при определянето на хистогенезата на недиференцирани тумори със сходна хистологична характеристика, но с различен произход (72,84,94). Този метод е изключително необходим за ДД на редица тумори като:  Дребнокллетъчни солидни ембрионални тумори в детската и юношеска възраст (111)сарком на Ewing/ периферни PNET, мозъчни PNET (медулобластом, метастатичен медулобластом), невробластом, ембрионален рабдомиосарком, гермином, нефробластом.  Дребноклетъчни солидни хистологично недиференцирани тумори като: недиференциран дребноклетъчен бронхиален карцином, невроендокринни карциноми, лимфоми, дребноклетъчни меланоми, Меркелов карцином, дребноклетъчен остеосарком.  Плеоморфни и вретеновидноклетъчни анапластични саркоми- рабдомиосаркоми, остеосаркоми, малигнени меланоми, липосаркоми, злокачествени тумори от обвивките на периферните нерви, рабдоидни тумори, светлоклетъчен сарком на бъбреците, синовиален сарком, мезенхимен хондросарком. ИХХ дава възможност за определяне на точните клетъчни компоненти на смесените тумори каквито са комбинираните герминативноклетъчни тумори и карциносаркомите, както и за дефиниране на съответната туморна диференциация (невробластна диференциация при медулобластом). ИХХ характеризира растежния и митотичен потенциал на туморните клетки чрез доказване на експресията на MIB-1 или на Ki 67 в туморните ядра (101).

Табл. 7 Имунохистохимия на герминативноклетъчните тумори Семином/ Сперматоцитен Ембрионален Ендодермален хориокарцином дисгермином семином карцином синусов тумор РLAP ++ +/+ + +/c-kit ++ +/+/+/AE1/AE3 +/++ ++ ++ Ck 7 +/++ ++ CD 30 ++ +/OCT 3/ 4 ++ ++ AFP + ++ HCG ++ hLP ++ EMA Табл.8 Серумни маркери при герминативноклетъчните тумори Семином/ Ембрионален Ендодермален хориокарцином Дисгерми- карцином синусов тумор ном AFP ng/ ml - /+ + ++/ над 1000 HCGml/U ml + / под 500 + ++ NSE n /ml + + LDH + AP ++ CEA + +

Тератом

+ + +

При ИХХ анализ на незрял тератом се отчита повишена експресия на AFP само в незрелите ендодермални синусови туморни клетки, докато невралните клетъчни елементи са негативни. Това е причината при големи мекотъканни интраабдоминални метастази с преобладаване на зряла глиална тъкан и единични незрели туморни фокуси да е нормално серумното ниво на AFP( Busmanis-1) .

Обобщение: Всяка суспекция за герминативноклетъчен тумор налага предоперативно изследване на серумните нива на гореспоменатите туморни маркери и подробна патохистологична туморна характеристика, подкрепена чрез съответния ИХХ панел. При следоперативна патохистологична верификация, изследването на нивата на туморните маркери се налага възможно най-бързо. Положителното ниво на туморните маркери изисква тяхното проследяване преди всеки ПХТ цикъл. Целта е точната оценка на туморния отговор от проведената ПХТ и/или ЛЛ, както и доказване на рецидив при повишени специфични маркери за съответния герминативноклетъчен тумор.

56

6.Хирургично лечение при герминативноклетъчните тумори По принцип целта на операцията е радикална тотална туморна екстирпация. Налага се максимално възможна резекция „en bloc” на тумора с прилежащите обхванати структури (71).

Оперативни интервенции при сакрококцигеален тумор 

Задният транссакрален оперативен достъп е типичен за този тумор. Минимизирането на риска от последващи рецидиви налага едновременно отстраняване на тумора с кокцигеалната кост (73,98). Наложителен е интраоперативен оглед, придружен от стриктен контрол на срединната сакрална артерия. При наличие на сакрално или ректално туморно ангажиране не е възможно извършването на едноетапна радикална операция. Налага се провеждане на ПХТ(112). На втори етап, след постигане на максимална туморна редукция се прави опит за туморна резекция.  При тумор, разположен високо в таза и абдомена, в комбинация със задната инцизия се налага извършване на лапаротомия или лапароскопия (74). Наличието на асцитна течност налага нейната евакуация и изпращане на перитонеален смив за цитологично изследване. Посоката на туморната екстирпация (отгоре или отдолу) е в пряка зависимост от тератомното разпространение (74). Необходима е и дисекция на ретроперитонеалните лимфни възли. При тумори с умерено изразена тазова компонента, лапароскопията позволява отпрепариране на тазовата част на тумора от срединната сакрална артерия, както и нейното клипсиране.

Оперативни интервенции при овариални тумори o При тези тумори е показана отворена резекция, придружена от типичен лапароскопски

оглед. Деструкцията на туморната капсула определя патохистологичното стадиране като II кл. Ст. Асцитната течност или перитонеалния смив се изпращат за цитологично изследване. Налага се цялостен оглед на перитонеалната кухина. Всяка суспекция за туморна имплантация трябва да се биопсира и резицира (131). Перитонеалната глиоматоза не влошава стадия, но налага патохистологична верификация на зряла глиална тъкан. Незрялата тъкан е суспектна за метастаза и изисква по-интензивно лечение. Оментумът трябва да се огледа. Налага се резекция с цел биопсия на всяка суспекция за метастазиране като сраствания, л. Възли или имплантации (105,114). o Трябва да се извърши едностранна оофоректомия или салпинго-оофоректомия. При възможност се запазва неинфилтрираната от тумора фалопиева тръба. При случаи със зрял тератом, се налага оглед на контралатералния яйчник. Ако изглежда нормален той не се отстранява (75,130). При билатерални малигнени тумори се провежда двустранна оофоректомия, а при герминативноклетъчните тумори не се прави хистеректомия. При зрели тератоми някои автори препоръчват запазваща яйчника резекция, която не е възможна при всички пациенти (76). o Налага се биопсия и оглед на суспектните за метастатични лимфни възли. Билатералната дисекция не се препоръчва, тъй като не подобрява преживяемостта предвид данните от последното проучване на Rogers/2004 (77).

Оперативни интервенции при тестикуларни тумори o При предпубертетни пациенти с тестикуларни тератоми се налага локална резекция.

Тумора се отстранява заедно с малка зона нормална тестикуларна тъкан. При хистологични белези за пубертетна промяна на нормалната тестикуларна тъкан се налага радикална ингвинална орхиектомия. o При всички злокачествени тумори се налага радикална ингвинална орхиектомия с висока фуникулектомия (129). При много големи тумори инцизията трябва да се разшири в медиалната част надолу към горната част на скротума. Трансскротална резекция при интактна капсула е показана при стадий I с туморна стриктура на кордона предвид постигане на комплексно отстраняване. Ако е извършена трансскротална биопсия преди резекцията, стадият става II-ри (131). Тъй като много от туморите в млада възраст са чувствителни на ПХТ, рядко се налага хемискротектомия. o Ако от образната диагностика не се откриват увеличени суспектни за метастатични ЛВ не е показана хомолатерална парааортална лимфна дисекция (78). При позитивна находка (увеличени ЛВ с диам. 2-4 см) се налага биопсия на увеличените ЛВ. При ЛВ над 4 см. В диаметър- пациента се лекува като III-ти кл. Стадий – с метастатично заболяване и не се налага биопсия (Zagars et al./2004).

Оперативни интервенции при медиастинални неоплазии o Хирургичната интервенция се извършва чрез медиална стернотомия или латерална

торакотомия. При малки лезии се извършва видеоасистирана торакална хирургия (VATS). Повечето от големите тумори се третират с начална биопсия, неоадювантна ПХТ и отложена радикална резекция (132). o Прилежащите невитални структури като перикард и тимус трябва да се премахват едновременно „en bloc” с тумора. Лимфните възли трябва да се дисецират.

Оперативни интервенции при тумори в шийно-надключичната област Тези лезии подлежат на спрецифични хирургични изисквания. При големи вродени лезии е възможно притискане на дихателните пътища, което затруднява интубацията. Изходната процедура е раждане чрез цезарово сечение (111). o Резекцията се налага да е радикална, но не с цената на жизнено важни структури. Налагат се редица стадиращи процедури. Радикалната резекция е възможно да се проведе след ПХТ. o

Оперативни интервенции при рецидиви o Рецидивите се третират хирургично (104). Разпространението на заболяването е важен

прогностичен фактор. Хирургично резектабилните рецидиви имат много по-благоприятна прогноза от нерезектабилните. Добрата прогноза е след радикална операция, комбинирана с високодозна ПХТ и автоложна трансплантация на стволови клетки. o Рецидивът е възможно да съдържа различени клетъчни елементи, както и различна тъканна структура в сравнение с оригиналния тумор. Като пример- рецидивът на PNET е най-честия герминативноклетъчен тумор, който не се повлиява от ПХТ по схема ВЕР ( bleomycin, etoposide и cisplatin ).

58

Оперативни интервенции при интраселарни герминоми Чрез ендоназален транссфеноидален достъп се достига селарната и пинеална област и се провежда съответната максимално радикална операция (80).

Оперативни интервенции при метастатично заболяване При метастатичните тумори началното лечение е ПХТ. Често след ПХТ се отчита остатъчното заболяване като некротичен тумор, зрял тератом, персистиращо злокачествено заболяване. При тези случаи се налага биопсия за определяне на последващото лечебно поведение. При възможност е показана туморната резекция на съответната метастаза (87).

o

Библиография 1.Rosenblum MK, Matsutani M, Van Meir EG: CNS germ cell tumors. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2000; 208-14. 2. Friedrich, von Bauren AO, von Hoff K et al.Treatment of yung children with CNS-primitive neuroectodermal tumours/pineoblastomas in the prospective multicenter trial HIT 2000 using different chemotherapy regimes and radiotherapy. Neuro Oncol 2013; 15 (2):224-234. 3. Friedman NB. Germinoma of the pineal: its identity with germinoma (seminoma) of the testes. Cancer Res 1947; 7:363-8. 4. Teilum G: Classification of endodermal sinus tumour (mesoblastoma vitellinum) and so-called “embryonal carcinoma” of the ovary. Acta Pathol Microbiol Scand 1965; 64(4): 407-29. 5. Bonnin JM, Rubinstein LJ, Palmer NF, Beckwith JB. The association of the embryonal tumors originating in the kidney and in the brain: a report of seven cases. Cancer 1984; 54:2137-2146. 6.Shen DY, Guay AT, Silverman ML, et al.: Primary intrasellar germinoma in a woman presenting with secondary amenorrhea and hyperprolactinemia. Neurosurgery 1984; 15: 417-20. 7. Sano K. Pinealoma in children. Childs Brain 1976; 2 : 67-72. 8.Papa Dasari and Surendar Kumar Verma. Extraosseous Primary Ewing’s sarcoma in the Uterovesical Fold Presenting as a Uterine Fibroid. Journal of Gynec Surg 2012; 28(6):425-427. 9.Strollo, DC, Rosado-de-Christenson, ML, Jett, JR, et al Primary mediastinal tumors: Part 1. Tumors of the anterior mediastinum. Chest 1997;112,511. 10.Abell MR, Fayos JV, Lampe L. Retroperitoneal germinomas (seminomas) without evidence of testicular involvement. Cancer 1965; 18:273-90. 11. Takasaki K, Sakihama N, Takahashi H. A case with sinonasal teratocarcinosarcoma in the nasal cavity end ethmoidal sinus. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006; 263 (6): 586-91. 12.Mutter GL: Role of imprinting in abnormal human development. Mutat Res 1997; 396(1-2): 141-7. 13. Hara I, Hara S, Miyake H, et al: Expression of MAGE genes in testicular germ cell tumors. Urology 1999 Apr; 53(4): 843-7. 14. Atkin NB, Baker MC. Specific chromosome change, i(12p), in testicular tumours? Lancet 1982;2 (8311): 1349.

15 Juric D, Sale S, Hromas RA et al. Gene expression profiling differentiates germ cell tumors from other cancers and defines subtype-specific signatures. PNAS; 2005; 49 (102). 16 Percy C, Van Holten V, Muir C. 2nd ed. Geneva (Switzerland): World Health Organization; 1990. International classification of diseases for oncology. 17.Heinrich MC, Owzar K, Corless CL, et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 2008;26:5360-5367. 18. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer. 2006;42:1093-1103. 19. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol. 2008;26:620-625. 20.Oosterhuis JW, Looijenga LH, van Echten J, de Jong B: Chromosomal constitution and developmental potential of human germ cell tumors and teratomas. Cancer Genet Cytogenet 1997; 95(1): 96-102. 21. Contesso G, Lombart-Bosch A, Terrier P et al. Does malignant small round cell tumor of the thoracopulmonary region (Askin tumor) constitute a clinicopathologic entity? An analysis of 30 cases with immunohistochemical and electron-microscopic support treated at the Institute Gustave Roussy. Cancer 1992; 69: 1012-1020. 22. Oliver RT, Edmonds PM, Ong JY, et al: Pilot studies of 2 and 1 course carboplatin as adjuvant for stage I seminoma: Should it be tested in a randomized trial against radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 3-8. 23. Cooper C, Cooper M, Carter J, Russell P. Gonadoblastoma progressing to dysgerminoma in a 55-yearold woman with normal karyotype. Pathology 2007; 39 (2): 284–5. 24. Cools M. Cools M, Stoop H, Kersemaekers AM, et al. “Gonadoblastoma arising in undifferentiated gonadal tissue within dysgenetic gonads”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91 (6): 2404–13. 25.Delattre O, Zueman J, Plougastel B et al. Gene fusion with an ETS DNA- binding domain caused by chromosome translocation in human tumours. Nature 1992; 359: 162-165. 26. Ellison DW, Dalton J, Kocak M et al :Medulloblastoma : clinicopathological correlates of SHH ; WHT and non- SHH/ WHT molecular subgroups. Acta Neuropathol 2011; 121(3):381-96. 27. Okada Y, Nobori H, Shimizu et al. Multiple ETS family proteins regulate PF4 gene expression by binding tu the same ETS binding site. PloSone 2011; 6 (9); e24837- Free PMC Article. 28. Askin FB, Rosai J, Silbley RK. Et al. Malignant small cell tumor of the thoracopulmonary region in childhood: a distinctive clinicopathologie entity of uncertain histogenesis. Cancer 1979 ; 43 : 2438-2451. 29. Desai SS, Jambhekar NA. Pathology of Ewing’s sarcoma/PNET: Current opinion and emerging concepts. Indian J Orthop 2010;44:363-8. 30. Shimada H, Newton WA Jr, Soule EH, Qualman SJ, Aoyama C, Maurer HM. Pathologic features of extraosseous Ewing’s sarcoma. A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma study. Human Pathol 1988; 19: 442-453. 31. Kool M, Korshunov A, Remke M et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international metaanalysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastoma. Acta Neuropathol 2012; 123(4);473-484. 32. Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol. 2012 April; 123(4): 465–472. 33. Burger PC, Yu IT, Tihan T, et al. Atypical teratoid / rhabdoid tumor of the central nervous system: a highly malignant tumor of infancy and childhood frequently mistaken for medulloblastoma. Am J Surg Pathol.1998;22:1083–1092. 34. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity. J Neurosurg. 1996;85:56–65. 35. Perlman EJ, Hu J, Ho D, et al: Genetic analysis of childhood endodermal sinus tumors by comparative genomic hybridization. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22(2): 100-5. 36. Charoenkwan P, Senger C, Weitzman S: Significance of p53 expression in immature teratomas. Pediatr Dev Pathol 2002 Sep-Oct; 5(5): 499-507. 37. Herrmann ME, Thompson K, Wojcik EM: Congenital sacrococcygeal teratomas: effect of gestational age on size, morphologic pattern, ploidy, p53, and ret expression. Pediatr Dev Pathol 2000 May-Jun; 3(3): 240-8. 38. Testicular Cancer Treatment (PDQ).National Cancer Institute. 2009-01-15.Retrieved 2009-02-13.

60

39. Kato K, Ijiri R, Tanaka Y, et al: Testicular immature teratoma with primitive neuroectodermal tumor in early childhood. J Urol 2000 Dec; 164(6): 2068-9. 40. Shukla AR, Woodard C, Carr MC: Experience with testis sparing surgery for testicular teratoma. J Urol 2004; 171(1): 161-3. 41. Osborn Anne G. Illustrated by Jullian Macck. Cysts, Tumors, and Tumorlike lesions of the Spine and spinal cord. In Diagnostic Neuroradiology. Harcourt Brace and Company. 1994: 876-915. 42. Tuladhar R, Patole SK, Whitehall JS: Sacrococcygeal teratoma in the perinatal period. Postgrad Med J 2000; 76(902): 754-9. 43. Scheithauer BW, Rubinstein LJ. Cerebral medulloepithelioma: Report of a case with multiple divergent neuroepithelial differentiation. Childs Brain 1979;5:62-71. 44. Brace V, Grant SR, Brackley KJ, et al: Prenatal diagnosis and outcome in sacrococcygeal teratomas: a review of cases between 1992 and 1998. Prenat Diagn 2000 Jan; 20(1): 51-5. 45. Leung JC, Mann S, Salafia C, Brion LP: Sacrococcygeal teratoma with vascular placental dissemination. Obstet Gynecol 1999; 93(5 Pt 2): 856. 46. Riopel MA, Spellerberg A, Griffin CA, Perlman EJ: Genetic analysis of ovarian germ cell tumors by comparative genomic hybridization. Cancer Res 1998; 58(14): 3105-10. 47. Daumas- Duport C, Scheisytzthauer BW, Chodkiewicz JP et al. Dysembryoplastic neuroepithelial tumor: a surgery curable tumor of young patients with intractable partial seizures. Raport of thirty- nine cases. Neurosurgery 1988;23:545-56. 48. Daumas- Duport C, Pietsch T, Lantos PL. Dysembryoplastic neuroepithelial tumor. In : Kleihues P, Cavenee WK (eds): WHOC of Tumours: Pathology and genetics of Tumors of the Nervous System. Lyon: IARC Press, 2000: 103-106. 49. Abrol D, Gandotra P, Maqbool M et al. Dysembryoplastic Neuroepithelial Tumor: A rare brain tumor presenting with atypical radiological findings. JK Science 2007; 9(3):145-147. 50. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds) (2007) WHO Classification of tumours of the central nervous system. 51 Л. Маринова, В. Василева. Лъчелечение на доброкачествените заболявания 2010 – изд. Галакта. 52 L. Marinova, I Christosova. Radiotherapy of craniopharyngioma in childhood; single quine is experience. J. BUON; 2003; 8 (1): 61-4. 53.Whittle IR, Simpson DA Surgical treatment of neonatal intracranial teratoma. Surg Neurol. 1981;15:268. 54. Laurence KM. The biology of choroid plexus in childhood. Acta Neurochir. 1979;50:79. 55. Turcotte JF, Copty M, Bedard F et al. Lateral ventricle choroid plexus papiloma and communicating hydrocephalus. Surg Neurol. 1980; 13:143. 56. Nascimento AG, Cooper KL, Unni KK. A cilinicopathologic study of 20 cases of large cell (atypical) Ewings sarcoma of bone. Am J of Surg Pathology 1980; 4 (1): 29-36. 57. Roth LM, Pride GL, Sharma HM. Mullerian adenosarcoma of the uterine cervix with heterologous elements. Alight and electron microscopic study. Cancer 1976;37:1725-1736. 58 Л. Маринова , М. Янева. Ръководство по лъчелечение за студенти- 2008г – издателство Галакта 59 Л. Маринова, Т. Хаджиева. Ръководство по радиобиология. 2009- издателство Галакта. 60. Ali M, Fayemi AO. Mullerian adenosarcoma of uterine cervix. Raport of a case with rapidly fetal outcome. Diagnostic Gynecol.Obstet 1980;2:135-138. 61. Clement PB, Scully RE. Mullerian adenosarcoma of the uterus: A clinicopathological analysis of 100 cases with a review of the literature. Hum Pathol 1990;21:363-381. 62. Vara AR, Ruzics EP, Moussabeck O, Martin Dc. Endometroid adenosarcoma of the bladder arising from endometriosis. J Urol 1990; 143:813-815. 63.Roman LD,Mitehell MF, Tornos C. Dediferentiated extrauterine adenosarcoma responsive to chemotherapy.Gynecol Oncol 1993;49:389-394. 64. Ulbright TM, Roth LM, Brodhecker CA. Yolk sac differentiation in germ cell tumors. A morphologic study of 50 cases with emphasis on hepatic, enteric and parietal yolk sac features. Am J Surg Pathol 1986;10:151164. 65. Kurman RJ, Norris HJ. Endodermal sinus tumor of the ovary. A clinical and pathologic analysis of 71 cases.Cancer 1976;38:2420-2433. 66. Brescia RJ, Cardosos de Almeida PC, Fuller AF. Female adnexal tumor of probable Wolffian origin with multiple recurrences over 16 years. Cancer 1985; 56:1456-1461. 67. Daya D, Young RHq Scully RE. Endometroid carcinoma of the fallopian tube resembling an adnexal tumor of probable Wolffian origin. Int J Gynecol Pathol 1992; 11:122-130.

68. Hinchney WW, Silva EG, Guarda LA et al. Paravaginal Wolffian duct (mesonephros) adenocarcinoma:A ligh and electron microscopic study. Am J Clin Pathol 1983; 80:539-544. 69. Tavassoli FA, Andrade R, Merino M. Retiform Wolffian adenoma In Progress in surgical pathology; Vol XI Fenoglio-Preisor CM, Wolfe M, Rilke F, eds New York: Field and Wood Medical Publishers. Inc 1990: 121-136. 70.Young RH,Scully RE. Ovarian tumors of probable Wolffian origin. Am J Surg Pathol 1983; 7:125-135. 71. Диагностика, лечение и проследяване на болните със злокачествени новообразувания. Трето преработено и допълнено издание под редакцията на проф. Иван Черноземски, проф. Страшимир Керанов и доц. Здравка Валерианова 2009. 72. Маргарита Каменова. Имунохистохимията- мултифункционален инструмент в морфологичната диагностика. Онкология Health.bg Списание за здравна политика и медицина 2013;1:10-12. 73. Aktuğ T, Hakgüder G, Sarioğlu S еt al. “Sacrococcygeal extraspinal ependymomas: the role of coccygectomy”. J. Pediatr. Surg 2000; 35 (3): 515–8. 74. Bax NM, van der Zee DC: The laparoscopic approach to sacrococcygeal teratomas. Surg Endosc 2004 Jan; 18(1): 128-30. 75. Cushing B, Giller R, Ablin A, et al: Surgical resection alone is effective treatment for ovarian immature teratoma in children and adolescents: a report of the pediatric oncology group and the children’s cancer group. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(2): 353-8. 76. Shuichi Komatsu, Ryusuke Watanabe, Masaki Naito et al. Primitive neuroectodermal tumor of the adrenal gland. International Journal of Urology 2006; 13(5):606-610. 77. Rodriguez PN, Hafez GR, Massing EM. Nonseminomatous germ cell tumor of the testicle: Does extensive staging of the primary tumor predict the likelihood of metastatic disease? J Urol 1986; 136:604-68. 78. Young Kyung Lee, Choong Gon Choi, Jeong Hyun Lee. Atypical Teroid Rabdoid Tumor of the Cerebellum: Raport of Two Infantile Cases. American J of Neuroradiology 2004; 25:481-483. 79. Zagars G, Ballo M, Lee AK, et al: Mortality after cure of testicular seminoma. J Clin Oncol 2004; 22:640647. 80. Baskin DS, Wilson CB: Transsphenoidal surgery of intrasellar germinoma: report two cases. J Neurosurg, 1983; 59:1063-66. 81. Adkins E.S. Teratomas and Other Germ Cell Tumors. 2006. 82 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on Uses of Serum Tumor Markers in Adult Males With Germ Cell Tumors JCO Jul 10, 2010:3388-3404. 83. Anegawa T, Rai M, Hara K et al. An unusual cervical chordoma: CT and MRI. Neuroradiology1996; 38: 466-467. 84. Busmanis I, Tay SK: Recurrent immature teratoma: lack of correlation between serum level and immunohistochemical detection of serum alpha-fetoprotein. Pathology 1998 Feb; 30(1): 77-9. 85. Canto P, Kofman-Alfaro S, Jiminez AL: Gonadoblastoma in Turner syndrome patients with nonmosaic 45,X karyotype and Y chromosome sequences. Cancer Genet Cytogenet 2004 Apr 1; 150(1): 70-2. 86. Han SJ, Yoo S, Choi SH, Hwang EH: Actual half-life of alpha-fetoprotein as a prognostic tool in pediatric malignant tumors. Pediatr Surg Int 1997; 12(8): 599-602. 87. Hartmann JT, Rick O, Oechsle K: Role of postchemotherapy surgery in the management of patients with liver metastases from germ cell tumors. Ann Surg 2005 Aug; 242(2): 260-6. 88. Friedman NB. The comparative morphogenesis of extragenital and gonadal teratoid tumors. Cancer 1951; 4:265-76. 89. Garcia AM, Morgan WM III, Bruner JP: In utero decompression of a cystic grade IV sacrococcygeal teratoma. Fetal Diagn Ther 1998 Sep-Oct; 13(5): 305-8. 90. Gehanne C, Delpierre N, Damry N et al. Skull base chordoma: CT and MRI features. JBR-BTR 2005; 88: 325-327. 91. Hautkappe AL, Lu M, Mueller H, et al: Detection of germ-cell tumor cells in the peripheral blood by nested reverse transcription-polymerase chain reaction for alpha-fetoprotein messenger RNA and beta human chorionic gonadotropin-messenger RNA. Cancer Res 2000 Jun 15; 60(12): 3170-4. 92. Hoehn T, Krause MF, Wilhelm C, et al: Fatal rupture of a sacrococcygeal teratoma during delivery. J Perinatol 1999 Dec; 19(8 Pt 1): 596-8. 93. Jona JZ: Progressive tumor necrosis and lethal hyperkalemia in a neonate with sacrococcygeal teratoma (SCT). J Perinatol 1999 Oct-Nov; 19(7): 538-40.

62

94. Kawauchi S, Fukuda T, Miyamoto S, et al. Peripheral primitive neuroectodermal tumor of the ovary confirmed by CD99 immunostaining, karyotypic analysis, and RT-PCR for EWS/FLI-1 chimeric mRNA. Am J Surg Pathol 1998; 22:1417-1422. 95. Kildal W, Kaern J, Kraggerud SM: Evaluation of genomic changes in a large series of malignant ovarian germ cell tumors-relation to clinicopathologic variables.Cancer Genet Cytogenet 2004;155(1): 25-32. 96. Kruslin B, Visnjic A, Cizmic A, et al: DNA ploidy analysis and cell proliferation in congenital sacrococcygeal teratomas. Cancer 2000; 89(4): 932-7. 97. Leendert H. J. Looijenga; J. Wolter Oosterhuis. “Pathogenesis of testicular germ cell tumours” (pdf). Rev. Reprod; 1999; 4 (2): 90–100. 98. Marina NM, Cushing B, Giller R, et al: Complete surgical excision is effective treatment for children with immature teratomas with or without malignant elements: A Pediatric Oncology Group/Children’s Cancer Group Intergroup Study. J Clin Oncol 1999; 17(7): 2137-43. 99. Motzer RJ, Amsterdam A, Prieto V, et al: Teratoma with malignant transformation: diverse malignant histologies arising in men with germ cell tumors. J Urol 1998;159(1): 133-8. 100. Nguyen RP, Salzman KL, Stambuk HE et al. Extraosseous Chordoma of the Nasopharynx American Journal of Neuroradiology 2009; 30:803-807. 101. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: A report of the European germ cell cancer consensus group (EGCCCG). Ann Oncol 2004;15:137799. 102. Pfister SM, Korshunov A, Kool M et al. Molecular diagnostics of CNS embryonal tumors. Acta Neuropathol 2010 Nov; 120(5):553-66. 103. Rescorla FJ, Sawin RS, Coran AG, et al. Long-term outcome for infants and children with sacrococcygeal teratoma: a report from the Childrens Cancer Group. J Pediatr Surg 1998; 33(2): 171-6. 104. Schneider DT, Wessalowski R, Calaminus G: Treatment of recurrent malignant sacrococcygeal germ cell tumors: analysis of 22 patients registered in the German protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. J Clin Oncol 2001; 19(7): 1951-60. 105. Soutter P. The role of surgery in ovarian cancer. London RCOG \PACE 1997; Review 97/10. 106. The Cancer Genome Atlas Consortium. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature.2008;455:1061Y1068. 107. Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science. 2008;321:1807Y1812. 108. Rolf Sauer. Strahlentherapie und Onkologie. 4 Aufl, Urban &Fischer: Verlag Munchen; 2003. 109. Horwitz ME, Malawer MM, DeLaney T et al. In Principles and practice of pediatrie oncology. 2 nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins: 1993; Ewings sarcoma family of tumors: Ewings sarcoma of bone and soft tissue and peripheral primitive neuroectodermal tumors:795-821. 110. Kanbour-Shakir A, Sawady J, Kanbour AI, et al. Primitive neuroectodermal tumor arising in an ovarian mature cystic teratoma: immunohistochemical and electron microscopic studies. Int J Gynecol Pathol 1993; 12:270-275. 111. MacDonald TJ. Aggressive infantile embryonal tumors. J Child Neurol 2008 Oct; 23(10):1195-204. 112. Rescorla F, Billmire D, Stolar C. The effect of cisplatin dose and surgical resection in children with malignant germ cell tumors at the sacrococcygeal region: a pediatric intergroup trial (POG 9049/CCG 8882). J Pediatr Surg 2001; 36(1): 12-7. 113. Mutter GL: Role of imprinting in abnormal human development. Mutat Res 1997; 396(1-2): 141-7. 114. Peccatori F, Bonazzi C, Chiari S et al. Surgical management of malignant ovarian germ cell tumours: 10 years experience of 129 patients. Obstet Gynecol 1995 ; 86 :367-72. 115. Looijenga LH, Oosterhuis JW: Pathogenesis of testicular germ cell tumours. Rev Reprod 1999;4(2): 90-100. 116. Mann WJ, Chumas J, Rosenwaks Z et al. Elevated serum alpha-fetoprotein associated with SertoliLeydig cell tumours of the ovary. Obstet Gynecol 1986; 67: 141-144. 117. Busmanis I, Tay SK. Recurrent immature teratoma: lack of correlation between serum level and immunohistochemical detection of serum alpha-fetoprotein. Pathology 1998; 30:77. 118. Kawai M, Furuhashi Y, Kano T et al. Alpha-fetoprotein in the malignant germ cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol;1990;39(2):160-166. 119. Ramirez, P. T. , J. K. Wolf , A. Malpica , M. T. Deavers , J. Liu , and R. Broaddus . Wolffian duct tumors: case reports and review of the literature. Gynecol Oncol 2002. 86:225–230.

120. Sheyn, I. , J. L. Mira , P. A. Bejarano , and N. Husseinzadeh . Metastatic female adnexal tumor of probable Wolffian origin: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2000. 124:431–434. 121. Devouassoux-Shisheboran, M. , S. A. Silver , and F. A. Tavassoli. Wolffian adnexal tumor, so-called female adnexal tumor of probable Wolffian origin (FATWO): immunohistochemical evidence in support of a Wolffian origin. Hum Pathol 1999. 30:856–863. 122. Marc K. Halushka and Syed Z. Ali (2004) Pathologic Quiz Case: A 34-Year-Old Woman With an Inguinal Mass. Archives of Pathology & Laboratory Medicine: November 2004, Vol. 128, No. 11, pp. 13011302. 123. Wagatsuma S, Yaegashi N, Namiki T et al. Acase of female adnexial tumor of probable Wolffian origin: histologically, tumor cells showed three different patterns. Tohoku J Exp Med 1997; 181(3):371-377. 124. Heatley MK. Is female adnexial tumor of probable Wolffian origin a benign lesion? A systematic review of the English literature. Pathology 2009; 41(7): 645-648. 125. Atallah D, Rouzier R, Voutsadakis I, Sader-Ghorra C et al. Malignant female adnexial tumor of probable Wolffian origin relapsing after pregnancy. Gynecol Oncol 2004; 95 (2): 402-404. 126. Handa Y, Kato H, Kaneuchi M et al. High-grade broad ligament cancer of mullerian origin:immunohistochemical analysis of a case and review of the literature. Int J Gynecol Oncol 2007; 17 (3): 705-709. 127. Al-Adnani M, Canon SR, Flanagan AM. Chordomas do not express CD10 and renal carcinoma (RCC) antigen: an immunohistochemical study. Histopathology 2005;47:535-537. 128. Hoch BL, Nielsen GP, Liebsch NJ et al. Base of Skull Chordomas in Children and Adolescents: A Clinicopathologic Study of 73 cases. Am.J Surg Pathol 2006; 30:811-818. 129. Germa Lluch JR, Climent MA, Villavicencio H, et al: Treatment of stage I testicular tumours. Br J Urol 1993; 71: 473-477. 130. Shalev E, Bustan M, Romano S, et al: Laparoscopic resection of ovarian benign cystic teratomas: experience with 84 cases. Hum Reprod 1998; 13(7): 1810-2. 131. Krege S, Beyer J, Souchon R et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part II: Eur Urol 2008, 53(3):497-513. 132. Bush, SE, Martinez, A, Bagshaw, MA Primary mediastinal seminoma. Cancer 1981;48,1877-1882.

64

II.Интракраниални eмбрионални герминативноклетъчни тумори при деца и подрастващи

Когато е очевидно, че мечтите ти са недостижими, не сменяй мечтите си, а подхода си! Когато е очевидно, че мечтите ти са недостижими, не сменяй мечтите си, а подхода си! Конфуций

1.Честота, диагностика и прогностични фактори Според WHO/2000 класификацията на туморите на нервната система, интракраниалните мозъчни герминативноклетъчни тумори представляват отделна хетерогенна група. Първичните мозъчни GСT са рядко срещани малигноми, съставляващи 1% от туморите на централната нервна система (ЦНС) при възрастни и 3% в детската възраст. Интракраниалните GСT се диагностицират много по-често в Япония. Те са 4%-15% от първичните мозъчни тумори при деца и възрастни. Най-често се локализират в срединната ос на ЦНС, предимно в пинеалната или супраселарна мозъчни области (1,2). Възраст- Голяма част от децата с чист гермином са над 10 год. Възраст. Мозъчните GСT представляват 20% от неоплазиите при подрастващи момчета на възраст от 10-25 години. На Фиг.33 е показано патохистологичното разнообразие на мозъчните тумори в зависимост от възрастта.

Фиг. 33 Възрастово разпределение на мозъчните тумори. Табл.9 представя най-често срещаните мозъчни тумори в детската възраст и тяхната честота. Табл.9 Честота на мозъчните тумори в детската възраст Мозъчен тумор Мозъчно-стволови глиоми Краниофарингеоми Медулобластом/ PNET Герминомни и негерминомни /пинеални и супраселарни/ Други глиоми, олигодендроглиоми Супратенториални астроцитоми с ниска степен на малигненост /G1/ Атипични терато-рабдоидни тумори Супратенториалeн астроцитом с висока степен на малигненост /G3/ и мултиформен глиобластом Епендимом

Честота 17% 8% 14% 4% 14% 19% 2% 14% 8%

Малигненост- С изключение на зрелите тератоми, всички интракраниални GСT са злокачествени.

66

Патохистологична характеристика на интракраниалните GСT- Оформят се три основни подгрупи (Табл.10):  Чисти герминоми- недиференцирани герминативни клетки с изключително силна лъче- и химиочувствителност.  Малигнени негерминомни тумори (NGСT)- По-диференцирани агресивни, малигнени неоплазми, сравнително резистентни на ЛЛ и полихимиотерапия (ПХТ) в сравнение с герминома.  Тератоми- Зрели- Диференцирани, бавно нарастващи доброкачествени тумори, подлежащи единствено на радикална операция. Незрели- с изразен малигнен потенциал. Табл.10 Класификация на туморите на нервната система (WHO/2000) 5. Герминативноклетъчни тумори: гермином, ембрионален карцином, тумор на жълтъчното мехурче, хориокарцином, тератом с варианти (зрял тератом, незрял тератом, тератом с малигнена трансформация, смесени герминативноклетъчни тумори). 

ДиагностикаНивата на туморните маркери в ликвора или серума се променят в зависимост от хистологичния вариант на GСT, както беше отбелязано в Глава 4 ”Туморни маркери при GСT”. Повишените нива на всеки един от тях, насочва и разграничава патохистологичната характеристика на съответния интракраниален GСT: гермином или негермином (Табл.11). Табл.11 Туморна хистология и ниво на туморни маркери при мозъчните GСT Тумор Гермином Зрял тератом Малигнен тератом Хориокарцином Ендодермален синусов тумор Ембрионален карцином

AFP +/+

β-HCG +/+/+ -

PLAP + +/+/+/+/-

+

+

+/-

PLAP-Плацентарна алкална фосфатаза  Налага се магнитно-резонансна томография (МРТ) на централната нервна система (ЦНС) и спиналната ос. МРТ образ- лобулирана туморна маса с вътретуморни кисти, некроза +/- хеморагия. МРТ е необходим за стадиране на заболяването; за определяне на клиничния мишенен обем (КМО) при лъчелечение (ЛЛ), предимно за свръхдозиране в тумора (реализиране на висока лъчева доза); за отчитане на туморния отговор след проведено лечение и за диагностика на рецидиви (2).  Лумбална пункция- необходима за цитологично изследване на ликвора (доказващо или отхвърлящо наличието на туморни клетки). Прогностични фактори Хистологичният вариант е основен прогностичен фактор. Най-високата 10 годишна преживяемост е отчетена при чисти герминоми и зрели тератоми- 93%; при βHCG

секретиращ гермином-83%; при незрели тератоми и тератом, смесен с гермином- 71%; при злокачествени NGСT- 40%; при тератом с преобладаване на герминомни и смесени ембрионални и неембрионални клетъчна компоненти – едва 35%. Най-малигнени са хориокарциномът, ендодермалният синусов тумор и ембрионалният карцином с отчетена 0% 10 год. Обща преживяемост. Приложените лечебни методи са независими прогностични фактори при βHCG секретиращи интракраниални GСT. Те включват: 1/ обем на извършената операция; 2/ вид на проведеното лъчелечение (стереотаксично ЛЛ; конформално или интензивно модулирано); 3/ Високодозова, агресивна ПХТ; неоадювантна ПХТ 4/ костномозъчна трансплантация. Стадиране- Всички интракраниални GСT се приемат за разпространено заболяване!

2.Клинична симптоматика и патохистологична характеристика на герминативноклетъчните мозъчни тумори Клиничните симптоми при различните патохистологични варианти на GСT са пряко зависими от интракраниалната локализация (инфилтрираната мозъчна област) и от възрастта на пациента (1). Симптоматика и локализация- 90% от интракраниалните GСT се локализират в 3-ти вентрикул, пинеалната и супраселарната област. В зависимост от хистологията и съответната локализация, мозъчните GСT се проявяват с различна симптоматика.  Герминомът се диагностицира в детската възраст. В 80% се локализира в пинеалната жлеза или супраселарно (4). Срединното инфундибулумно разположение с обхващане на супраселарната област води до хипофизна дисфункция и/или инсипиден диабет. Туморите на пинеалната област се диагностицират повече при мъжкия пол. Голяма част от тях са негерминативноклетъчни (NGСT). Пинеалните герминоми нарастват бързо, инфилтрират 3-ти и 4-ти вентрикул и предизвикват хидроцефалия с повишено вътречерепно налягане (главоболие, повръщане, летаргия) (3). В 11% инфилтрират хипоталамуса с обхващане на трети вентрикул в 22% и спиналната ос в 10% (2,5,6,8). По-рядко се срещат пинеални и супраселарни тумори с инфилтрация на повече от една мозъчни области.

Негерминомни герминативноклетъчни тумори (NGСT)  Зрял тератом- Локализира се предимно в пинеалната област или в мозъчните хемисфери. Касае е се за неинфилтративни, добре отграничени хетерогенни доброкачествени тумори с наличие на калцификати. Патохистологично се доказва наличие на зъби, кости и други зрели тъкани като косми, мускули, белодробна и мозъчна тъкан.  Незрели тератоми- Диагностицират се в мозъчните хемисфери на новородени. Това са злокачествени хетерогенни тумори със зони на некроза и калцификати. При новородени лечението е затруднено, поради налагащата се операция на големи тумори, локализирани във функционално важни мозъчни зони. Възрастта затруднява провеждането на ПХТ. 5-год. Преживяемост е под 70%. При новородени вродените зрели и незрели тератоми са с дискутабилна патогенеза. Пренаталната ехография диагностицира дилатация на мозъчните вентрикули. На

68

ехографията, непосредствено след раждането, се установява голяма туморна формация, локализирана предимно в една от мозъчните хемисфери. Тератомите се характеризират с хетерогенна ехографска структура, съдържаща кистични и солидни компоненти. Симптоматиката при новородените се различава от тази в млада и зряла възраст. Тя зависи от интракраниалната туморна локализация. Вродените тератоми се съчетават с редица аномалии като полихидрамнион и хидроцефалия. Прогнозата е лоша, най-често фатална.  Ембрионалният мозъчен карцином е рядко срещано заболяване при деца < 10 год. Възраст. Локализира се в продълговатия мозък и мезенцефалона. Оптималното лечение е операция, ПХТ и ЛЛ. В световната медицинска литература са публикувани единични случаи с 3 год. Преживяемост след комплексно лечение.  Ендодермалният синусов тумор и хориокарциномът произхождат от неембрионални клетъчни елементи. Това са високо малигнени лъчерезистентни тумори, налагащи комплексно лечение, изискващо съчетано химио-лъчелечение (ХТ-ЛЛ). Ендодермалният синусов тумор се диагностицира рядко. Поради бърза локална прогресия, първата клинична изява е повишеното вътречерепно налягане. Локализацията е предимно в пинеалната и супраселарна област, по-рядко в малкия мозък или мозъчните хемисфери. Публикувани са два случая с фронатална туморна локализация. Хистологично се характеризира с тубулопапиларни структури и кубоидно вакуолизирани туморни клетки. Отчита се кистична структура, съдържаща хиалин, както и вътрецитоплазмени хиалинови натрупвания, включващи телцата на Schiller Duval. Възможни са и вътретуморни хеморагии.  Неонатален интракраниален хориокарцином- Това е рядко срещан вроден мозъчен тумор с произход от плацентата. Публикуван е случай при едномесечно дете с богато васкуларизиран голям париетоокципитален тумор със силно повишено серумно ниво на βHCG. Причината за леталния изход е масивен мозъчен кръвоизлив. Клиничната симптоматика се изразява в раздразнителност, вялост, микроцефалия, изпъкнала фонтанела, както и специфичните симптоми за повишено вътречерепно налягане (гадене, повръщане, вратна ригидност, гърчове).  Интракраниални хориокарциноми с високи нива на βHCG- Това са редки NGСT. При ½ от случаите се касае за чист хориокарцином, а при останалите - за NGСT (смесен с хориокарциномни клетъчни елементи). Средната възраст на децата е 12 години. Двойно по-голяма е честота на заболелите от мъжки пол. Основни прогностични фактори са наличието на туморна некроза и лептоменингеално ликворно метастазиране. За този агресивен мозъчен тумор е характерна екстракраниалната туморна прогресия, както и цереброспиналното ликворно метастазиране.  Смесени негерминативноклетъчни тумори (NGСT)- Съставени са от повече от един подвид неопластични клетки. В серума и цереброспиналния ликвор се отчитат високи нива на онкопротеините/туморните маркери, което подпомага диагностиката. Патохистологичната верификация е значително затруднена, поради оскъден биопсичен материал. Малигнените негерминомни тумори се характеризират с повишено серумно и ликворно ниво на αFP. Този фетопротеин нормално се секретира от ендодермата на жълтъчното мехурче, ембрионалния чревен епител и хепатоцитите на плода (фетуса). Отчита се и повишено ниво на βHCG, който нормално се секретира от синцитиотрофобластите. Тези тумори са рядко заболяване при деца 50%). Късна лъчева токсичност след ЛЛНаблюдават се редица късни лъчеви увреждания: траен дефицит при запаметяване, ограничена умствена възможност; хипопитуитаризъм; нарушено израстване на гръбначния стълб; вторични лъчевоиндуцирани тумори; лъчево променени кръвоносни съдове (васкулопатии). Тази късна лъчева токсичност пряко зависи от вида на приложеното йонизиращо лъчение, реализираната лъчева доза, възрастта на детето и КМО. Прогноза и лечебни резултати Подобрената прогноза и постигнатите лечебни резултати при смесените негерминоми се дължи на комбинираният лечебен подход: ПХТ с Платина и ЛЛ; неоадювантна ПХТ, последвана от ЛЛ и реоперация на остатъчния тумор (19,108,109,160,163). От всички интракраниални негерминомни тумори, най-лъче- и химиорезистентни са ендодермалният синусов тумор, хориокарциномът и смесените тумори. Средната преживяемост на пациентите е < 2 години, въпреки максимално агресивното комбинирано лечение, включващо КСЛЛ и ПХТ с високи дози. През последните години при негерминомните GСT се отчита по-добра преживяемост. Някои автори отдават тези по-добри лечебни резултати на ПХТ, а други на относително ограничената клинична извадка.

5. Герминативноклетъчни тумори в пинеалната област Пинеална жлеза- Ембрионалното развитие на пинеалната жреза започва през 2-ри лунарен месец като диенцефален дивертикул, разположен над трети мозъчен вентрикул. Туморите в пинеалната област произхождат от паренхима и от околни структури на пинеалната жлеза. Основните паренхимни клетки на пинеалната жлеза са пиноцититеспециализирани неврони, свързани с конусите и пръчиците в ретината. Пиноцитите са заобиколени от стромални, фибрилерни астроцити. Пинеалната жлеза е богато инервирана със симпатикови норадреналинови синапси, представляващи основна част от връзката с ретината, супраталамичните мозъчни центрове и горните шийни ганглии (143). Чрез симпатикова стимулация на пинеалната жлеза се секретира мелатонин, регулиращ отделянето на лутеинизиращия и фоликулостимулиращия хормон (23). Пинеалната жлеза е невроендокринен трансформатор, синхронизиращ хормоналната секреция със светлинния цикъл (фазите за светло/тъмно) чрез симпатиковата нервна система (22). Въпреки това, все още не е ясна връзката на пинеалната жлеза с човешкия стереотип. Това е област, нуждаеща се от много проучвания. Честота- Пинеалните тумори са редки мозъчни неоплазми. При възрастни пациенти се диагностицират в 0,4-1% от всички мозъчни тумори, а в детската възраст по-често 3-8%. Най-засегнатата възраст е м/у 10-20 год. С пик 13 год. Рядко са публикуваните случаи при възрастни над 30 год. Възраст. Често се диагностицират при пациенти със синдром на Клайнфелтер в комбинация с тестикуларна атрофия и гинекомастия (24,25).

Етиология- По принцип, пинеалните тумори са герминативно и негерминативноклетъчни неоплазми. Голяма част от тях произхождат от ембрионалните клетки, след малигнена трансформация на паренхимните пинеални клетки (пинеоцитите) и на парапинеалната астроглия. При спорадичните пинеални тумори не се установяват генетични промени. Патофизиология- При малигнените, бързо нарастващи пинеални неоплазми се диагностицира ранна локална инфилтрация и компресия на околните мозъчни структури. Патохистология- Пинеалните тумори, произхождащи от функционалноактивните паренхимни пинеални клетки, се диагностицират предимно като доброкачествени пинеоцитоми или злокачествени пинеобластоми (Табл.13). Над 50% от тях са малигнени пинеобластоми, 3% пинеоцитоми и 20% - смесени. Герминативноклетъчните тумори в пинеалната жлеза са твърде редки (0,4%-1% от всички мозъчни неоплазии). Възможни са и тумори с произход от глиалните пинеални клетки- глиоми с различна степен на диференциация. Табл.13 Пинеални тумори Пинеална жлеза

Пинеоцитом; пинеобластом/ PNET

Глиални клетки Арахноидални клетки Епендимни клетки Симпатикови нерви Герминомни клетки

Астроцитом; олигодендроглиом Менингеом; атипичен менингеом Епендимом; епендимобластом Квемодектом Герминативноклетъчни туморигерминомни/ гермином; негерминомни тумори/хориокарцином, ендодермален синусов тумор, ембрионален карцоном, тератоми/ и смесени герминативноклетъчни тумори

Патохистологичната диагноза е основен, значим елемент за определяне на лечебното поведение при пинеалните герминоми. Чистият гермином е солиден, богато кръвоснабден тумор, без наличие на кистични компоненти и некроза (Фиг.40). Присъствието на синцитиотрофобластни гигантски туморни клетки в герминома повишава серумното и ликворно ниво на туморния маркер βHCG, което го определя като смесен гермином (негерминомен тумор). В сравнение с чистите герминоми, прогнозата е значително влошена. При тази група болни се отчита висок риск от локални и спинални рецидиви.

Фиг.40 Патохистологична картина на чист гермином.

80

Пинеобластомът е супратенториален PNET на пинеалната жлеза. Прогнозата е изключително неблагоприятна. Пинеобластомът се диагностицира в 27% от всички супратенториални PNET (8). Прогнозата значително се подобрява при децата > 3 год. Възраст, диагностицирани без лептоменингеални метастази ( М0), след проведено КСЛЛ >36 Gy, последвано от туморен сюрдозаж >54 Gy.

Фиг.41 Патохистология на пинеобластом- Тумор, богат на малки, кръгли, недиференцирани клетки с чести митози. При някои от туморите се откриват фибрилерни розетки на Homer-Wright (медулобластни) или розетките на Flexner (ретинобластни) или „fleurettes” (розетки от клетки с голям израстък със заоблен край, наподобяващи луковица). Клиника- Клиничните симптоми са пряко зависими от анатомо-физиологичните особености на пинеалната област и от хистологичната характеристика на съответния пинеален тумор. Типичната симптоматика на обструктивна хидроцефалия се изявява при неоплазми, притискащи околните мозъчни структури. Проявява се чрез главоболие, гадене, повръщанесимптоматика, следствие на повишено вътречерепно налягане. Нелекуваната хидроцефалия причинява бърза летаргия и смърт. Още през 1800 г. Френският офталмолог Henri Parinaud описва синдрома на вертикална очна парализа, причинен от директната туморна компресия и инфилтрация. Този синдром е характерен за неоплазми, локализирани в квадригеминалната мозъчна пластинка, предизвикващи парализа на оптичния и околомоторния нерв. Последващата компресия на околните мозъчни структури в акведуктния регион, причинява мидриаза, зенична недостатъчност, конвергентен или ретракционен спазъм. Туморната инфилтрация нарушава връзката на малкомозъчните еферентни влакна (фибри) с горните отдели на малкомозъчните крачета. В детската възраст се отчитат ендокринни промени, изявени предимно като безвкусен диабет. Поспецифичните ендокринни синдроми като ранен псевдопубертет се свързват с хормоналната секрецията (повишен βHCG) на съответния герминативноклетъчен тумор в пинеалната и супраселарна област. От големи проучвания на супраселарни GCT се отчита вторична аменорея при 93% от момичетата >12 год., както и нарушен растеж при 33% от момчетата над 15 год. Възраст. ДД- съдови аномалии, мозъчни метастази Прогноза- Основните независими прогностични фактори при интракраниалните герминоми са големината на туморната формация (4 см.) и лептоменингеалното ликворно метастазиране. Лош прогностичен фактор е повишено серумно и ликворно ниво на βHCG, срещано при 45% от пациентите.

Операции в пинеалната област- В миналото, хирургията на пинеалната област е свързвана с висок оперативен риск- до 90% оперативна смъртност. Още през 1931г., въпреки примитивната анестезиологична техника и липсата на микроскопска неврохирургична апаратура, Van Wagenan оперира пинеалните тумори чрез латерален трансвентрикулен достъп. Индикациите за неврохирургична интервенция са пряко зависими от изявената клинична симптоматика. Предоперативно се налага диагностициране на ендокринната симптоматика. Спешната ликвородренираща операция при повишено вътречерепно налягане се прецизира след КТ или МРТ(Фиг.42 и 43).

Фиг.42 КТ на голям по обем пинеален гермином, причиняващ хидроцефалия

Фиг.43 А./ МРТ на пинеален гермином. Б.и В./ Сатигелен и трансверзален МРТ образ – Хидроцефалия, налагаща спешна операция. Оперативната интервенция с цел патохистологична верификация е стандартно поведение при детските пинеални тумори. Интраоперативно се налага преценка на възможността за туморна резекция. Проучването на Savamura през 1997г. Доказва лечебния принос на радикалната резекция при интракраниалните герминоми. Лъчечувствителност на пинеалните тумори- Още през 1948 г. Torkidsen препоръчва предоперативното ЛЛ, дефиниращо лъчечувствителността на съответния пинеален тумор. Лечебното поведение при пинеалните тумори се модифицира след клиничните наблюдения на редица японски автори. Докладва се висок процент на лъчечувствителни герминоми. Лечебният протокол изисква реализиране на ниски лъчеви дози, след което рестадиране чрез КТ или МРТ. При постигане на значителна туморна редукция се приема,

82

че се касае за лъчечувствителен тумор, подлежащ на самостоятелно ЛЛ с високи радикални лъчеви дози. За лъчерезистентните пинеални тумори се предлага оперативно лечение. През последните години се обръща внимание на патохистологичната верификация, определяща лъчечувствителността на съответния пинеален тумор (13,26). Тя излиза на преден план, пред емпиричното ЛЛ. Този нов подход е резултат от развитието на микрохирургичните техники и стереотаксичните биопсични процедури. Прилагат се предимно при детски пинеални тумори, налагащи хистологична обосновка за предстоящо ЛЛ, независимо дали се касае за реализиране на ниски лъчеви дози. В последно време се препоръчва минимизиране на оперативните интервенции, поради изразената химио- и лъчечувствителност на злокачествените пинеални GCT, включително и при повишени нива на туморните маркери. Хирургия- До пинеалната област се прилагат три оперативни достъпа: супрацеребеларноинфратенториален; окципито-транстенториален и парието-хемисферен. Позицията на пациента е легнал странично- на ляво.  Стереотаксична биопсия (СБ) е метод на избор за хистологична верификация, чрез който се избягва риска от лечение „на сляпо” (128). Тя е особено ценна при малигнен пинеален тумор. Определянето на терапевтичното поведение се предхожда от уточняване на туморната хистология и разпространение. Чрез СБ се извършва високо рисковата паравентрикулна биопсия (поради граничещата в съседство дълбока венозна мозъчна система). Критерии за извършване на СБ: 1/ липса на екстракраниални неоплазми (извън ЦНС). 2/ липса на системни заболявания с възможна мозъчна патология 3/ липса на патология в мозъчното кръвообръщение и липса на демиелинизиращи неврологични заболявания 4/ КТ и МРТ образ, насочващ към различна етиология на съответната мозъчна лезия 5/ Неврологичен и общ перформанс статус, позволяващ провеждането на СБ (Karnofsky index >70). СБ се препоръчва както при единични, така и при множествени тумори- рядко срещани мултифокални форми на гермином, тератом и PNET (128).  Ендоскопска биопсия- алтернатива на СБ. Тя е с ограничени възможности за извършване на туморна резекция, както и за лечение на мозъчни кръвоизливи, вследствие на пинеални неоплазми. Поради анатомичните особености на пинеалната област, трудно осъществима е едновременната туморна биопсия и ендоскопската вентрикулостомия на трети мозъчен вентрикул.  Отворена резекция- Чрез нея е възможна максимално радикална туморна резекция и оптимална хистологична верификация, поради по-голям обем на оперативно отстранените тъкани (Фиг.44). Отворената резекция е лечебен метод на избор. При малигнени пинеални тумори се отчита значимо повишена далечна преживяемост след отворена резекция, последвана от адювантно ЛЛ.

Фиг.44 Отворена резекция при пинеален гермином.

Оперативното лечение се запазва за някои случаи с туморна персистенция (доказана чрез МРТ) след проведено ЛЛ и ПХТ.  За лечение на хидроцефалия- чрез вентрикулостомия на трети вентрикул или вентрикулоперитонеален шънт. Перитонеалното метастазиране е добре документирано при пациенти с NGCT.  Стереотаксична ендоскопска вентрикулостомия (СЕВ)- Подобрената ендоскопска техника наложи СЕВ на десния латерален вентрикул през отвора на Monro. Чрез фенестрация на предверието на трети вентрикул се постига ликворна деривация, възможност за биопсия, както и за цитологично и биохимично ликворно изследване. През последните години се отчита значимо намалена интраоперативна смъртност при пинеалните тумори, както и минимизиране на следоперативните усложнения. Това се дължи на модернизираната оперативна и анестезиологична технология. Прилагат се три оперативни достъпа- супратенториален, инфратенториален и смесен. Диференцираните пинеоцитоми подлежат единствено на операция, без адювантно ЛЛ ( поради недоказана лъчева ефективност). Следоперативни изследвания- 2 седмици след операцията се налага спинален МРТ с и без контраст. Противоречива е ролята на следоперативната лумбална пункция за ликворен цитологичен анализ. Не е доказана значима зависимост м/у наличието или липсата на туморни клетки в ликвора и тяхното интраоперативно ликворно разпръскване. За преценка на остатъчната туморна формация, се налага следоперативен МРТ на ЦНС в рамките на 48 часа. Лъчелечение- Ранните клинични проучвания отчитат значима смъртност на децата с пинеални тумори след самостоятелно ЛЛ. Понастоящем ЛЛ се приема за стандартно лечение на злокачествените пинеални тумори при деца > 3 год. Възраст. Стандартен подход е локалното ЛЛ, последвано от сюрдозаж на цялата вентрикулна система. Препоръчва се КСЛЛ до ООД 24-36Gy в зависимост от възрастта на детето с ДОД 1,8 Gy, последвано от туморен сюрдозаж при КМО (пинеалната област) до ООД сум- 40-55 Gy (Фиг.45 и 46). При деца в предпубертетна възраст се провежда целомозъчно ЛЛ до ООД-25-30Gy, последвано от сюрдозаж в тумора. Локалните мозъчни рецидиви се повишават значимо след ООДсум. < 50 Gy.

Фиг.45 КТ на чист пинеален гермином след постигнат ЛТК. След биопсия и ликвородрениращ шънт е проведено самостоятелно ЛЛ в два етапа: I етап с КМОцялата вентрикулна система до 45Gy ; II етап –сюрдозаж в тумора до ООДсум. 54Gy.

84

Фиг.46 Лечебен алгоритъм при гермином

Лъчелечение при пинеални чисти и смесени герминоми След биопсия или резекция на чист гермином се препоръчва КСЛЛ до 24 Gy, последван от сюрдозаж в тумора до сум. ООД 40 Gy. Локалното ЛЛ до ООД 40 Gy е показано след 2 курса ПХТ по схема Carbo PEI (Cisplatin, Etoposide, Ifosfamid) (Фиг. 46). Самостоятелното ЛЛ при герминома, един от най-лъчечувствителните злокачествени тумори, постига 90% 5 годишна свободна от заболяване преживяемост. При лъчерезистентните пинеални негерминоми самостоятелното ЛЛ се последва от значимо понеблагоприятни лечебни резултати (30-65 % 5 г. Преживяемост), което налага провеждане на неоадювантна ПХТ (17). Превантивното спинално ЛЛ е противоречиво (16,17). Ранни публикации относно следоперативното спинално ЛЛ, отчитат минимален риск от спинално метастазиране, пряко зависим от хистологията на съответния пинеалния тумор (17). При пинеалноклетъчните тумори спиналните метастази се диагностицират в 10-20%, значимо повече при пинеобластома, отколкото при пинеоцитома. Спиналните метастази при герминомите достигат до 11%, а при ендодермалния синусов тумор- до 23% (16). Целомозъчното ЛЛ при чист гермином е показано, поради висок риск от субарахноидално и лептоменингеално разпространение. Спиналното ЛЛ се препоръчва при герминоми с инвазия във вентрикулите, както и при доказани спинални метастази (9). При малигнени негерминомни тумори необходимостта от краниоспинално ЛЛ е противоречива, но в редица страни се провежда рутинно (26). При пинеобластом, въпреки негативния следоперативен спинален МРТ, се налага елективно спинално ЛЛ. Спиналното ЛЛ с радикална/лечебна цел е показано при даказани спинални метастази. Повишените серумни и ликворни нива на βHCG при наличие на синцитиотрофобластни клетъчни елементи, налагат КСЛЛ, последвано от сюрдозаж в тумора до сум. 40-45 Gy (при тумор 4 см. В диаметър). Радиохирургия (РХ)- Стереотаксичното ЛЛ или РХ е метод, прилаган все по-често през последните години при редица заболявания на ЦНС, включително и при мозъчните тумори (Фиг.47). РХ е показана при начални пинеални тумори с диаметър до 3 см. При тях съществува максимална възможност за минимизиране на късните лъчевоиндуцирани мозъчни увреждания. Клиничните наблюдения върху ефекта от РХ са твърде недостатъчни,

поради рядката честота на пинеалните тумори. Публикувани са туморни рецидиви след РХ на пинеоцитом (диференциран доброкачествен тумор). Туморната хистология и малигненост определят показанията за РХ или необходимостта от комбинирано лечение. Потенциални късни лъчевоиндуцирани увреждания- хипоталамична и ендокринна дисфункция, мозъчна некроза, вторични лъчевоиндуцирани тумори (113). От 1953 год. Са публикувани 35 случая на вторични менингеоми при 35 деца след ЛЛ на пинеални тумори.

Фиг.47 Стереотаксично лъчелечение (радиохирургия). А- Лъчетерапевтична апаратура; Б- Многополево лъчелечение на CyberKnife ХимиотерапияПрез последните години се наблюдава значителна еволюция в прилагането на ПХТ при пинеалните тумори (11). Наличието на синцитиотрофобластни клетъчни елементи ( повишени серумни нива на βHCG) определя висок риск от далечно, есктракраниално метастазиране. Този факт налага КСЛЛ да се последва от агресивна ПХТ. При момче на 14 год. С гермином и леко повишени серумни нива на βHCG (след КСЛЛ и постигнат ЛТК за 2 години), е отчетена костна метастаза в левия фемур, без наличие на локален рецидив (2). Химиочувствителността зависи от хистологията на съответния тумор. Негерминативноклетъчните тумори (ембрионален, хориокарцином, ендодермален синусов тумор и смесените GCT) са значително по-химиочувствителни от пинеалноклетъчните (пинеоцитом, пинеобластом). Терапевтиченият алгоритъм включва 2 курса неодювантна ПХТ, последвана от рестадиране и още 2 курса ПХТ, след което локално ЛЛ или КСЛЛ (2) (Фиг.48).

86

Фиг.48 Лечебен алгоритъм при негерминативноклетъчните тумори. След ПХТ, включваща Платина при герминомните и негерминомни мозъчни неоплазии се отчита 80-100% туморна редукция (11). При смесените негерминоми се предлагат и други схеми неоадювантна ПХТ като тази на Einhorn, включваща Циклофосфамид, Винбластин и Блеомицин. След нейното провеждане е възможно значително намаляване на канцерицидната лъчева доза на последващото ЛЛ. Тази схема се препоръчва и при метастазирали и рецидивирали герминоми. Преживяемост-10 и 20 год. Преживяемост след комплексното лечение е 92,7% за гермином и 80% за негермином (27).

5. 1 Клиничен случай от нашата практика –локален рецидив след локално ЛЛ на чист пинеален гермином Касае е се за момче на 19 г. Възраст с оплакване от главоболие и нарушено зрение. След КТ на мозъка, насочен към К-ка по НХ към МБАЛ „ Св. Иван Рилски”- София. Извършена операция с обем на биопсия, след което поради известната изключителна туморна лъчечувствителност е насочен за перкутанно ЛЛ. 1мес. След биопсията (прeди старта на ЛЛ) се изяви симптоматика на повишено вътречерепно налягане, което наложи втора ликвородренираща операция. Пациентът отново бе насочен за перкутанно ЛЛ. Интраоперативно: След десностранна фронтална краниотомия се навлезе в десния латерален вентрикул и през форамена на Монро в трети вентрикул. Извърши се тривентрикулоцистерностомия. При огледа на задната част на трети вентрикул се видя бяла зърнеста туморна формация, обилно кръвоснабдена, произхождаща от пинеалната област и навлизаща в трети вентрикул. Преди биопсията настъпи кървене. След хемостаза се извърши биопсия на лезията. Хист. резултат:№313/22.05.2006г- Чист гермином (дисгермином на пинеалната жлеза) Консулт с Доц. Каменова; αFP-норма; βHHG- 0,001 IU/l (норма 3 IU/l ). Локален статус преди ЛЛ: Състояние след биопсия на пинеална ту формация и след ликвородрениращо щънтиране. За две до три седмици след това от добро общо състояние, пациентът изпадна в неадекватно – изразена сомнолентност, намалена двигателна активност, невъзможен контакт, а в последствие разбрахме, че е бил с нарушено зрение и слух. От изследванията: Параклиника- б.о. МРТ/предоперативен от мес. Май 2006 г-Хипоинтенсна в Т1 и хетеринтенсна в Т2 пинеална лезия с макс. Диаметър 3см, инвазираща задните отдели на трети вентрикул, причиняваща обструктивна хидроцефалия (Фиг.49).

Очни дъна преди ТГТ- папили без едем.; КТ (контролен след шънтирането)- при сравняване с преходния КТ се установява видимо нарастване на ту формацията. Туморният обем е над една трета (повече от 30%)(Фиг.50).

Фиг. 49 и 50 КТ и МРТ на пинеален дисгермином преди лъчелечението Лъчелечение: Дeфинитивно ЛЛ (Фиг 51): На първи етап с КМО – ту формацията ( пинеалната жлеза с мозъчните вентрикули) през три полета ( едно предно челно и две странични с клин) с ДОД 1-1,5-1,8 Gy до ООД 45 Gy. На втори етап бе проведен сюрдозаж с 2 см зона в здраво до ООД сум-54 Gy.

Фиг. 51 Анатомотопографски дозиметричен план на I-ви и II- ри етап от проведеното ЛЛ. Настоящото ЛЛ доказа силната лъчечувствителност на мозъчните герминоми. Първите два сеанса бяха направени под анестезия, поради неадекватното състояние на пациента. Още след 2-3 фракции състоянието на пациента видимо се подобри. Постепенно стана адекватен, съобщи за подобрено зрение и слух. След 5-6 сеанс започна да създава контакт, да се самообслужва. 1 мес след реализиране на сум. ООД- 54 Gy бе проведен контролен КТ. Установи се постигнат ЛТК (Фиг. 52). Момчето бе насочено за ПХТ (Цисплатин, Етопозид и Ифосфамид). Проведени бяха 6 к. ПХТ. През 6 мес. Бе контролиран чрез МРТ на цнс и миелона (Фиг. 53). На 3-тата година се установи локален мозъчен рецидив. След консулт с неврохирург е отказана операция, в последствие –момчето екзитира.

88

Фиг. 52 КТ 1 мес. След ЛЛ до ООД-54Gy. Постигнат ЛТК

Фиг. 53 Контролен КТ след 6 к.ПХТ по схема BEP-постигнат ЛТК ОБСЪЖДАНЕ Най-често срещаната хистология на мозъчните герминативноклетъчни тумори е 65% герминоми, 18% тератоми, 5% ембрионални карциноми, 7% ендодермални синусни тумори и 5% хориокарциноми (5). За преценка на комплексното лечение, оптимизиращо ЛТК и общата преживяемост се отчитат следните значими фактори: 1/ Патохистологична верификация на точната диагноза- гермином или негермином относно решението за комплексно лечение. При чисти герминоми се отчита значимо попродължителна преживяемост в сравнение с негерминомите. 10 и 20 год. Преживяемост при герминома е 92,7%, а при негерминома – 80,6% (27) . 2/ Екзактна преценка на туморното разпространение и индивидуалния риск от туморно метастазиране, което определя клиничния мишенен обем (КМО) на перкутанното ЛЛ. Необходимо ли е КМО да включва цялата кранио-спинална ос при пинеални герминоми с инфилтрация на хипоталамуса, инфилтрация на трети вентрикул и/или ликворно разпространение? След лечение на 67 пинеални неоплазми /17 от които – чист гермином за периода 1962-1987 се дефинират следните изводи: 1. Доказва се известната по-изявена лъчечувствителност на герминома в сравнение с тератома. 2. При герминомите се наблюдават чести мозъчни рецидиви. 3. КСЛЛ се последва от минимална късна лъчева токсичност и е показано при възрастни и деца след завършено телесно нарастване(17). За 30 год. Период са лекувани и проследени 33 пациента с пинеални тумори/13 –хистологично верифицирани като герминоми, 20 – без биопсия. При 30 пациента е проведено локално ЛЛ до 40-55 Gy, а при останалите 3-ма-КСЛЛ. При среден период на наблюдение 5,3 г. При биопсираните пациенти не се отчита рецидив. 5 год. Свободна от

заболяване преживяемост е 100%. При пациенти без биопсия 5 год. Свободна от заболяване преживяемост е едва 72%. При интракраниалните герминоми се отчита минимален риск от ликворно спинално метастазиране, поради което авторите не препоръчват елективно КСЛЛ. То е показано за големи по обем тумори с висок риск от ликворно и лептоменингеално метастазиране (пинеобластом/супратенториален PNET), при доказани спинални и субарахноидални метастази (М1), при вентрикулна туморна инфилтрация (16). 3/. Комбинирано ЛЛ и ХТ –Поради късна неврологична лъчева токсичност след перкутанно ЛЛ е извършено проучване относно самостоятелна ПХТ като алтернатива на ЛЛ. След 4 курса ПХТ (carboplatin, etoposide и bleomycin) и постигнат ЛТК се провеждат още 2 курса ПХТ с Циклофосфамид. 2 год. Обща преживяемост при герминомите е едва 84%, а при негерминомите-62%. Оказва се, че самостоятелната ПХТ не е алтернатива на ЛЛ. Налага се комбиниране на ЛЛ и ПХТ (28). През 1999г. Във Франция се провежда проучване върху комбинираното лечение на неметастатичния мозъчен гермином- 4 курса ХТ (ЕтопозидКарбоплатина или Етопозид-Ифосфамид), последвани от локално ЛЛ до 40Gy. При ликворни метастази се налага КСЛЛ. 3 год. Обща преживяемост е 98%, а 3 г. Свободна от заболяване преживяемост- 96,4%. Това проучване показва, че чрез ПХТ, последвано от локално ЛЛ при неметастатичните мозъчни герминоми е възможно постигане на чудесни лечебни резултати (9). Изводи: 1. Чистите пинеални герминоми са силно лъчечувствителни редки мозъчни герминативноклетъчни тумори. Поради висок риск от мозъчен рецидив подлежат на целомозъчно ЛЛ със свръхдозиране в тумора до ООД- 50-55 Gy. 2. При всеки клиничен случай се налага индивидуална преценка на риска от краниоспинално ликворно метастазиране. КСЛЛ се предлага при големи по обем тумори с висок риск от ликворни метастази, при положителна ликворна цитология, данни за субепендимна туморна инфилтраци, както и при субарахноидално метастазиране. 3. Оптималното лечение за постигане на дългогодишен ЛТК и висока 5 год. Преживяемост при пинелните герминоми е комбинираното, включващо хистологична верификация, ПХТ и ЛЛ.

6.Интракраниални примитивни невроектодермални тумори (PNET) при деца и подрастващи Примитивните невроектодермални тумори PNET са хетерогенна група недиференцирани злокачествени тумори на ЦНС. Поради недостатъчно уточнена патохистологична класификация, PNET на малкия мозък се представяше като медулобластом, а супратенториалния PNET като мозъчен медулобластом, невробластом или ганглионевробластом, епендимобластом и недиференцирана дребноклетъчена мозъчна неоплазма. Най-срещаната микроскопска характеристика на мозъчните PNET е дребни кръгли клетки с оскъдна цитоплазма и с различно големи ядра. WHO класификация определя PNET като изключително агресивни неоплазми (IV ст. На малигненост) с висок риск от локална инфилтрация и субарахноидално разпространение.

90

Концепцията за интракраниалните PNET е популяризирана още през 1973 г. От Hart и Earle. Те определят групата на малигнените примитивни и/или недиференцирани тумори при деца и подрастващи като неоплазми с тенденция към неблагоприятна прогноза. Това са рядко срещани ембрионални мозъчни тумори с невроектодермална хистогенеза (Фиг.54).

Фиг.54 Хистогенеза на невроектодермалните примитивни мозъчни тумори ( Модификация на Bailey dan Cushing). През 1993 год. E ревизирана оригиналната WHO класификация на детските мозъчни тумори, която определя PNET като интракраниален тумор, хистологично неразличим от малкомозъчния медулобластом или като мозъчен тумор, локализиран в малкия мозък или в други мозъчни отдели (138,154). Концепцията за PNET през последните десет години е твърде противоречива. В настоящата промяна на WHO класификация, тези неоплазми се определят като ембрионални тумори, съставени от недиференцирани или лошо диференцирани (анапластични) невроепителни клетки с тенденция и възможност за диференциация към редица клетъчни линии- астоцитна, епендимна, мускулна или меланотична (49). Мозъчните PNET са редки тумори, диагностицирани предимно при деца 50% туморна редукция) с нормални и/или намалени (над 50%) серумни нива на туморните маркери, се предприема следната терапевтична тактика:  Хирургична резекция при нива на αFP 1,0 mIU/ ml (реф. Граници 0-2,7) ; LDH -347 (реф. Граници 208-378) . КТ на бял дроб (Фиг.114) след 4 к. ПХТ- Без перикардни и плеврални изливи. Множество колатерални венозни съдове в медиастинума и по предната гръдна стена. В преден медиастинум в дясно, пред възходящата аорта и горна празна вена се визуализира мекотъканна маса с максимални аксиални р-ри 43/21 мм; Бел. Паренхим- без огнищни и инфилтративни промени.

Фиг.114 КТ след 4 к. ХТ- В преден медиастинум в дясно, пред възходящата аорта и горна празна вена се визуализира мекотъканна маса с максимални аксиални р-ри 43/21 мм.

Лъчелечение- Започна телегаматерапия в областта на целия медиастинум до ООД 40 Gy, след което сюрдозаж в преден горен медиастинум до ООД сум. 46 Gy. Едновременно се облъчват и шийно-надключичните ЛВ двустранно до ООД 46 Gy. След проведената лъчетерапия се преценява продължаването на ПХТ в зависимост от РЕТ/ СТ находката. Контролния КТ след ЛЛ отчита остатъчна туморна формация. По настояване на пациента не е продължена адювантната ПХТ.

ОБСЪЖДАНЕ От обширният обзор върху герминативноклетъчните тумори, стана ясно че повишените серумни нива на AFP и βHCG са огледало, отчитащо наличие на несеминомни клетъчни компоненти. Всяко повишаване на AFP определя семинома като семином с наличие на синцитиотрофобластни клетъчни елементи. Нивото на AFP е повишено при смесените тумори и нормално при чист семином/гермином. При семином с наличие на синцитиотрофобластни елементи е възможно леко повишаване на HCG (под 100 mlU/ml). Лактат- дехидрогеназата (LDH) се повишава при редица тумори с хистологична характеристика на ендодермален синусов тумор. Това е достатъчно специфичен и информативен маркер. При редица случаи с чист семином/гермином се отчита повишено ниво на LDH. По отношение на нивата на AFP и βHCG при смесените герминоми GCT е възможно да е положителен един от двата маркера, да са положителни и двата маркера, но е възможно да са отрицателни и двата маркера. Резултатът е различен и е в зависимост от комбинацията на различните отделни клетъчни туморни елементи. Повишеното ниво на AFP и на HCG (над 100 un/ml-1) е белег за наличие на негерминомни клетъчни туморни елементи. След проведеното ЛЛ с 46 Gy на контролния КТ се отчита туморен остатък. Това е белег за недостатъчната туморна лъчечувствителнос, въпреки проведените 4 курса неоадювантна ПХТ. Всички тези данни показват несеминомният клетъчен характер на медиастиналната туморна формация.

168

Библиография: 1. Giaccone G. Multimodality treatment of malignant germ cell tumours of the mediastinum. Eur J Cancer 1991; 27:273-7. 2. Gobel U, Schneider DT, Calaminus G, et al: Multimodal treatment of malignant sacrococcygeal germ cell tumors: a prospective analysis of 66 patients of the German cooperative protocols MAKEI 83/86 and 89. J Clin Oncol 2001 Apr 1; 19(7): 1943-50. 3. Tefft M, Vawter GF, Mitus A. Paravertebral round cell tumors in children. Radiology.1969; 92:1501-1509. 4. Testicular Cancer Survivorship: Research Strategies and Recommendations JNCI J Natl Cancer Inst 2010; 102(15): 1114-1130. 5. Carrizo F, Pineda-Daboin K, Galvao A, Luna M. Pharyngeal teratocarcinosarcoma: review of the literature and report of two cases. Annals of Diagnostic Pathology 2006; 10:339-42. 6. Rotenberg B, El-Hakim H, Lodha A et al. Nasopharyngeal teratocarcinosarcoma. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2002; 62: 159-64. 7. Gonzalez CG, Iniguez RS, Aranis CJ, Castiblanco AG. Rhinosinusal teratocarcinosarcoma: A case report. Rev. Otorrinolaringol. Cir Cabeza Cuello 2008; 68: 279-282. 8. Rosenblum MK, Matsutani M, Van Meir EG: CNS germ cell tumors. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2000; 208-14. 9. Billmire D, Vinocur C, Rescorla F: Malignant mediastinal germ cell tumors: an intergroup study. J Pediatr Surg 2001 Jan; 36(1): 18-24. 10. Strollo, DC, Rosado-de-Christenson, ML, Jett, JR, et al Primary mediastinal tumors: Part 1. Tumors of the anterior mediastinum. Chest 1997;112,511. 11. Akihiko Kitami, Takashi Suzuki, Shuichi Suzuki еt al. Primary Seminoma in the Middle Mediastinum:Case Report in a 69 year-old Male. Jpn J Clin Oncol 1998; 28: 142-4. 12. Childs WJ, Goldstraw P, Nichols JE, еt al. Primary malignant mediastinal germ cell tumors: improved prognosis with platinum-based chemotherapy and surgery. Br J Cancer 1993; 67:1098-101. 13. Hosono M, Machida K, Honda N, et al Intense Ga-67 accumulation in pure primary mediastinal seminomas. Clin Nucl Med 2003;28,25-28. 14. Takasaki K, Sakihama N, Takahashi H. A case with sinonasal teratocarcinosarcoma in the nasal cavity end ethmoidal sinus. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006; 263 (6): 586-91. 15. Takanami I, Imamura T. The treatment of Askin tumor results of two cases. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 391-392. 16. Sakurai H, Asamura H, Suzuki K: Management of primary malignant germ cell tumor of the mediastinum. Jpn J Clin Oncol 2004; 34(7): 386-92. 17. Rud NP, Reiman HM, Pritchard DJ et al. Extraosseous Ewings sarcoma: A stady of 42 cases. Cancer 1989;64: 1548-53. 18. Uematsu M, Kondo M, Dokiya T, Tamai S, Ando Y, Hashimoto S, et al. The role of radiotherapy in the treatment of primary mediastinal seminoma. Radiother Onc 1992; 24:226-30. 19. Cox JD. Primary malignant germinal tumors of the mediastinum. Cancer 1975; 36:1162-8. 20. Hasle H, Mellemgaard A, Nielsen J, et al.Cancer incidence in men with Klinefelter syndrome. Br J Cancer 1995; 71 (2): 416-20. 21. Purdy JA, Vijayakumar S., Perez C A. at al. Physics of Treatment Planning in Radiation Oncology; 2007, 70-90. 22. Rorie CJ, Thomas VD, Chen P, Pierce HH, O’Bryan JP, Weissman BE. The Ews/Fli-1 fusion gene switches the differentiation program of neuroblastomas to Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumors. Cancer Res 2004;64:1266-77. 23. И. Христозова, Др. Бобев, Ц. Русева, Л. Маринова Лечебни резултати и прогностични критерии при детските ембрионални тумори. 6-ти Национален Конгрес по Онкология с международно участие . София, 19-20 ноември, 1999; Онкология 99 Резюмета ДЛК16 , стр. 33. 24. И. Христозова, О. Бранков, Р. Дребов, Др. Бобев, Л. Маринова, М. Панов, Т. Пенушлиев. Лечебни резултати при деца с ембрионални тумори. 1-ви Национален конгрес по детска хирургия. Пловдив 0406. Ноември 2004г. Резюмета- 5-та сесия. 25. Л. Маринова, Т. Хаджиева. Ръководство по радиобиология. 2009- издателство Галакта.

26. Adams MJ, Hardenbergh PH, Constine LS, Lipshultz SE. Radiation-associated cardiovasculardisease. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 45:55-75. 27. Bush, SE, Martinez, A, Bagshaw, MA Primary mediastinal seminoma. Cancer 1981;48,1877-1882. 28. Busmanis I, Tay SK: Recurrent immature teratoma: lack of correlation between serum level and immunohistochemical detection of serum alpha-fetoprotein. Pathology 1998 Feb; 30(1): 77-9. 29. Flechon A, Biron P, Philip I, et al: High dose chemotherapy with autologous stem cell support in the treatment of germ cell tumors: experience of the centre Leon-Berard between 1982 and 1996. Bull Cancer 1999 Apr; 86(4): 391-9. 30. Gaya AM, Ashford RFU. Cardiac complications of radiation therapy. Clin Oncol 2005; 17:153-9. 31. Gerl A, Clemm C, Lamerz R, Wilmanns W. Cisplatin-based chemotherapy of primary extragonadal germ cell tumors. A single institution experience. Cancer 1996; 77:526–32. 32. Hainsworth, J Diagnosis, staging, and clinical characteristics of the patient with mediastinal germ cell carcinoma. Chest Surg Clin N Am 2002; 12, 665-672. 33. Long-Term Results of the International Adjuvant Lung Cancer Trial Evaluating Adjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy in Resected Lung Cancer JCO 2010; 28(1):35-42. 34. Luna M, Valenzuela-Tamariz J. Germ cell tumors of the mediastinum, postmortem findings. Am J Clin Pathol 1976; 65:450-4. 35. Lurildo R. Saraiva, Djair Brindeiro F et al. Cardiac Extension of Primary Mediastinal Seminoma Compressing the Right Ventricular Outflow Tract Arq. Bras. Cardiol. 2001; (76): 2-4. 36. Motzer RJ, Mazumdar M, Sheinfeld J, et al: Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients. J Clin Oncol 2000;18(6):1173-80. 37. Oyoshi T, Nakayama M, Hirano H, et al: Intracranial dural metastasis of mediastinal seminoma-case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 2000 Aug; 40(8): 423-6. 38. Piastra M, Ruggiero A, Caresta E: Life-threatening presentation of mediastinal neoplasms: report on 7 consecutive pediatric patients. Am J Emerg Med 2005; 23(1): 76-82. 39. Polansky SM, Barwick KW, Revie CE Primary mediastinal seminoma. AJR Am J Roentgenol 1979;132,17-21. 40. Shamberger RC, Grier HE. Chest wall tumors in infants and children. Semin Pediatr Surg 1994;3:267-76. 41. И.Христозова. Злокачествени новообразувания в детската възраст. 2005 Докторска Дисертация. 42. Nitsche M, Hermann RM, Chstiansen H et al. Rationale for individualized therapy in sinonasal teratocarcinosarcoma: Case report. Oncologie 2005; 28:653-656. 43. Pai SA, Naresh KN, Masih K et al. Teratocarcinosarcoma of the paranasal sinuses: a clinicopathologic and immunohistochemical study. Hum Pathol 1998; 29:718-22. 44. Kollmannsberger C, Schleucher N, Rick O: Analysis of salvage treatments for germ cell cancer patients who have relapsed after primary high-dose chemotherapy plus autologous stem cell support. Eur J Cancer 2003; 39(6): 775-82. 45. Mann JR, Raafat F, Robinson K et al: The United Kingdom Children’s Cancer Study Group’s second germ cell tumor study: carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatment for children with malignant extracranial germ cell tumors, with acceptable toxicity. J Clin Oncol 2000;18(22): 3809-18. 46. Porcu P, Bhatia S, Sharma M, Einhorn LH: Results of treatment after relapse from high-dose chemotherapy in germ cell tumors. J Clin Oncol 2000; 18(6): 1181-6. 47. Saxman SB, Finch D, Gonin R: Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16(2): 702-6.

170

IV.Екстракраниални екстрагонадни примитивноневроектодермални тумори

Материята на физическия свят се подчинява на човешката воля. Петър Дънов

1.Меланотични невроектодермални тумори при новородени и малки деца Меланотичните невроектодермални тумори при новородени (МНТН) са редки доброкачествени неоплазми в ранната детска възраст с агресивен локален растеж и високо ниво на рецидиви (1,2,3,125,128,175). В медицинската литература този тумор е публикуван чрез различни синоними- вроден меланокарцином, ретинален тумор, вроден пигментен епулис и меланотична прогонома. Тези тумори се срещат предимно при деца до 1 год. Възраст (128,146,175). Редки са публикуваните случаи при по-големи деца и възрастни. В 90% туморът се локализира в областта на главата и шията, а при 70% в предната част на максилата (1,146,157). Рядко се диагностицират и в мандибулата, черепа, мозъка, епидидима и бедрото. Хистогенезата и класификацията на пигментните доброкачествени и злокачествени невроектодермални тумори на меките тъкани е дискутабилна. Подчертава се концепцията за мекотъканните меланомни варианти. Клинично туморът представлява пигментирана, бързо нарастваща мекотъканна, формация. Често разрушава подлежащата кост като размества близкостоящите зъби (157). Първият случай на МНТН е докладван в публикацията на Krompecher/1918 г. „ Вродени меланокарциноми”. При новородено на 2 месеца е предтавен пигментен максиларен тумор, инфилтриращ околните зъби и денталната пластинка (1,4,125). През 1926 г. Mummery и Pitts публикуват пигментен максиларен тумор при 5 месечно момиче. Характеристиката на тумора насочва към денталноепителен произход. Неоплазмата е представена като меланотична епителна одонтома (5,6). Halpert и Patzer представят подобен тумор през 1947г., съдържащ пигментни епителни клетки. Авторите смятат, че туморът произхожда от цилиарните телца на окото. Малките непигментирани клетки, наподобяват невробластите на невроепитела в ретината. Тези клетки определят ембрионалния туморен произход на неоплазма, разрастнала от ретината през ембрионалното развитие на максилата (7). През 1966 г. Borello и Gorlin представят меланотичен максиларен тумор при 3 месечно момче. Преди хирургичната туморна екстирпация е определено високо ниво на Ванил 3-метокси-4хидроксиманделова киселина в урината, нормализирано след операцията. Тъй като подобно високо ниво на Ванилманделна киселина се среща и при други тумори, произхождащи от ембрионалния нервен гребен, Borello и Gorlin причисляват тези тумори към тях. До 1992 г. Са описани общо 215 клинични случая с МНТН, а до 2004 г- още 140. Клинично МНТН са бързо нарастващи неболезнени тумори. Често представляват некапсулирани, частично пигментирани формации с типична локализация в максилата (6,157). Обикновено са единични, но са публикувани и множествени туморни лезии. Диагностика- Рентгенографският образ е неспецифичен. Наблюдава се костна деструкция с избутване на зъбите при по-големите деца. Конвенционалната рентгенова снимка показва формация с или без видима граница по отношение на околните структури (128). Типичен е КТ образа- хиперденсни туморни маси; рядко са публикувани хиподенсните варианти. КТ определя туморните граници и локалната инфилтрация, което подпомага извършването на оперативната интервенция (125,146). МРТ визуализира хиподенсна маса с хиперденсни фокуси (3). Отчитат се склеротични и литични лезии, както и периферна туморна инфилтрация на съседните костни и мекотъканни структури . Патохистологично- Интраоралните лезии са изградени от синкави клетки, суспектни за пигментно съдържимо. Характерна е бифазната туморна клетъчна популация- при трабекуларен, тубуларен или алвеоларен аранжимент. Големи пигментирани клетки ограждат група от малки, кръгли до овални синкави невроектодермални клетки. Трабекулите се разделят чрез плътна колагенова строма. Големите клетки са епителоидни и кубоидни, покриващи външната част на алвеоларните пространства или трабекулите. В тях се

172

наблюдават големи мехурчести ядра с изпъкнали нуклеоли, обградени от еозинофилна цитоплазма с недобре отграничена клетъчна мембрана. Цитоплазмата съдържа средно или тъмно кафяви меланинови гранули. Малките кръгли или овални клетки са с хиперхромни ядра и оскъдна цитоплазма (1,146). Имунохистохимично и двата типа клетки са положителни на Виментин и Невронспецифична енолаза. Големите клетки е възможно да са положителни на Цитокератин, СК7, СК19 и МIК2, както и с фокална реактивност към Синаптофизин и HMB-45 (169,175). ДД с меланом, олфакторен невробластом, лимфом и рабдомиосарком. Рядко срещания пигментен РNET трябва също да се включи в ДД. ИХХ маркери подпомагат ДД с ембрионалния рабдомиосарком ( положителни на Десмин и Миоглобин); Бъркет- лимфом (положителен общ левкоцитен антиген); малигнен меланом ( положителен на HMB-45 и S-100). Положителната ИХХ реакция към HMB-45 и Синаптофизин определя меланотичната и невробластната диференциация на туморните клетки и потвърждава диагнозата на МНТН (1,146,169). Лечение- Лечебен метод на избор е радикалната операция с чисти резекционни ръбове (0,5 см. В здраво), която се осъществява трудно (128,175). Възможни са следоперативни усложнения като кръвоизливи и инфекции. В 15% след 1 година от нерадикалната ексцизия се наблюдават локални рецидиви (5,8). Чести причини за локалните рецидиви са нерадикалните оперативни резекции и интраоперативното разпръскване на туморните клетки. Рядко се отчитат далечни метастази. Локалната агресивност и системният характер на заболяването налагат необходимостта от комплексно лечение- операция, комбинирана с ПХТ и ЛЛ (125,176). Възможно е провеждане на самостоятелна ПХТ, комбиниране на ПХТ с ЛЛ, ПХТ преди и след операцията, ЛЛ и хирургия, както и комбинация на всички видове лечение- хирургия, ПХТ и ЛЛ (131). При новородени с периферни тумори на крайниците се налага неоадювантна ПХТ, локална ексцизия на мекотъканната туморна компонента, следоперативно ЛЛ след нерадикална операция с микроскопски и макроскопски остатъчни туморни клетки(125).

2.Периферни примитивноневроектодермални тумори от Ewingсаркомната фамилия През 2002 г. Световната здравна организация (WHO) определя Ewing саркома и рPNET като подобни заболявания, различаващи се единствено по степента на невралната клетъчна диференциация (9,10). Настоящите молекулярно-генетични анализи сочат Ewing саркома и PNET като тумори с еднакъв неврален фенотип, впредвид еднаквата хромозомна транслокация, доказана в 85% от клиничните случаи. При тези неоплазми се разграничават различни морфологични подтипове с различно изразена степен на неврална диференциация (159,161). Подобната патохистогенеза и морфология, формира три вида герминативноклетъчни неоплазми определени като тумори от Ewing саркомната фамилия (11,12,145). Периферният примитивен невроектодермален тумор (рPNET) произхожда от костта или меките тъкани (13). Подобно на Ewing саркома, рPNET се състои от по-диференцирани малки, кръгли, синкави клетки с периферноневроектодермален произход. Туморите с доказана до определена степен неврална диференциация, базирана на електронната микроскопия и ИХХ- се преценяват като PNET, а по-недиференцираните като Ewing сарком (145). Сходните генетични промени включват тумора на Askin към туморите от Ewing саркомната фамилия.

Исторически данни- Заболяването е описано за първи път през 1921 г. От James Ewing (1866-1943) като дифузен хемангиоепителиом на костта (14). Ewing е първият професор по патология към Корнелския Университет (1899г.), член на Американската асоциация за изследване на рака (1907г.) и на Американското онкологично дружество през 1913 г. Той е основоположник на лечебното приложение на лъчелечението в онкологията. Много са проучванията акцентиращи в/у хистогенезата на Ewing саркома (ЕС). Базирано на хистологията, електронната микроскопия и ИХХ, Ewing саркома се определя като примитивен мезенхимен тумор с потенциал към многопосочна диференциация. Невралната и невроектодермалната диференциация на Ewing саркомните клетки определя ЕС като мекотъканен тумор. В последствие са публикувани атипични костни Ewing саркоми. Askin et al. Представят неоплазма на гръдната стена, причислена към Ewing саркома. Невроектодермалните тумори на костта и меките тъкани бяха определяни като отделни заболявания. Терминът „примитивен невроектодермален тумор” се въвежда в последствие, а с периферен PNET се визират мозъчните тумори. След генетичното доказване на специфичната хромозомна транслокация t(11;22) и t(21;22), бе приета генералната концепция, че костния и мекотъканен ЕС; костния и мекотъканен pPNET, туморът на Askin и ЕС с неврална диференциация са сродни тумори с подобен антигенен профил, цитогенетични аберации и проонкогенна експресия. Тези заболявания бяха обединени като Ewing саркомна туморна фамилия (ЕСТФ), неоплазми с различна степен на клетъчна диференциация (11,12,159,161). Произход- Твърде много дебати обсъждат произхода от хемопоетични клетки или от невроектодермални и мезенхимни клетки. Основен кандидат за произхода е костномозъчната мезенхимна стволова клетка. Морфология- Хистологичната характеристика на ЕСТФ се разделя на две разновидности „ класическа” и „атипична”. 1/ Класическа Ewing- саркомна хистология- Прототип на недиференцираните дребно кръглоклетъчни тумори, съставени от наредени на верижки малки кръгли или овални клетки с примитивни, незрели ядра. 60-70% от ЕСТФ представят класическия хистологичен тип. 2/ Атипична хистология2.1/ Атипични ЕС или голямоклетъчни ЕС. Наличие на атипични, големи плеоморфни клетки (325). Клетките са с плеоморфни ядра и еозинофилна цитоплазма, съдържаща гликоген. Над 50% от туморните клетки имат вретеновидна конфигурация с фузиформени клетъчни ядра. Тези атипични клетъчни структури значимо повишават клетъчната митотична активност. Скритата неврална диференциация се открива единствено чрез електронна микроскопия или ИХХ. 2.2/ рPNET описан от Jaffe et al. Като невроектодермален костен тумор с преобладаване на розетките на Homer/Wright. Предишни публикации го определят като различно заболяване – малигнен или периферен невроепителиом, въпреки че формирането на розетки е отличителен белег за ЕС. Jaffe et al. Отчитат розетките на Homer/Wright за характерен белег на рPNET. Туморът се определя като рPNET независимо от степента на неврогенната клетъчна диференциация и от количеството на розетките, а Еwing саркома е проява на неговата по-недиференцирана форма. През 1991г Schmidt et al. Дефинират рPNET като тумори формиращи розетки на Homer/Wright или експресиращи поне два ИХХ маркера, специфични за невралната клетъчна диференциация. 2.3/ Клетъчни структури наподобяващи адамантином- Описани от Bridge et al. Като форма на рPNET. За тях са характерни добре оформени гнезда от средностепенни хиперхромни клетки с дезмопластичен характер. ИХХ анализ разграничава истинския костен адамантином чрез положителна експресия на СД99, FLI1 и pan-cytokeratin.

174

2.4/ Клетъчна структура, наподобяваща вретеновидноклетъчен сарком- Подобни тумори са описани още през 1983 г като „периферен невроепителиом” от Enzinger and Weiss. Кръвоносните туморни съдове наподобяват хемангиоперицитом чрез вретеновидноклетъчни структури сходни с тези при синовиалния сарком. При всички тумори се установява повишена експресия на СД99 и FLI1, а 2/3 от случаите са положителни на pan-cytokeratin . 2.5/ Склерозираща форма- Характеризира се чрез хиалинен матрикс. Налага се ДД с склерозиращ епителоиден фибросарком или склерозиращ рабдомиосарком. Туморните клетки наподобяват класическата ЕС хистология. При всички се установява повишена експресия на СД99 и FLI1, а някои са положителни на pan-cytokeratin. Тази форма изисква ДД с дезмопластичните кръглоклетъчни тумори, показващи различни от ЕСТФ цитогенетични аберации. 2.6/ Съдово- наподобяваща клетъчна структура- Отчитат се псевдоепителни елементииздължени ангиоматозни туморни клетки, заобиколени от пространства, изпълнени с еритроцити и плазма. Рядко се отчитат истински кръвоносни съдове, клетките ограничават повърхността на пространството без базалната мембрана и се обединяват с околните типични ЕС клетки. Юинг- саркомната фамилия обединява група агресивни дребно-синьоклетъчни неоплазми, диагностицирани в детска и юношеска възраст (от 10 до 20год.). Детският костен Ewing сарком се изявява като екстраосален в 20-30% (15) . През последните десетилетия концепцията за периферен PNET е твърде противоречива. В класификацията на WHO тези тумори се дефинират като ембрионални, съставени от недиференцирани или незрели невроепителиални клетки с възможност за различна диференциация, т.е. към различна клетъчна неврогенна линия: астроцитна, епендимна, мускулна или меланомна. Периферният PNET (pPNET) и саркомът на Ewing (ES) се причисляват към злокачествените, дребно-кръглоклетъчни костни и мекотъканни тумори. pPNET и ES секретират гликопротеина p30/32 (CD99), който се кодира от гена на протеин-2 (MIC2). Поради своето имунохистохимично, ултраструктурно и молекуларно-биологично подобие, тези два тумора са категоризирани към туморната Ewing- саркомна фамилия. Въпреки това хистологично подобие, разделянето им в класификацията изисква подробна ДД м/у двете заболявания- pPNET и ES (12).

2.1Сарком на Ewing при деца, подрастващи и възрастни Ewing саркомът е второто по честота злокачествено костно заболяване в детската и подрастваща възраст. Над 50% от пациентите са деца (134). Диагностицира се предимно при деца под 5 год. Възраст, при подрастващи с възрастов пик 15 год. И при възрастни м/у 30-35 г. (16,18). Годишната новозаболяемост е 3/1 000 000, повече при мъжкия пол при съотношение мъже/жени 1,5:1. Етиология- Ewing саркомът е злокачествено заболяване, все още с непълно изяснена етиология (110,111,115,120). При голяма част от пациентите се отчита стара травма на мястото на туморното разрастване (134). Генетични промени- Както вече споменахме, при Ewing саркома се регистрира 11;22 хромозомна транслокация. Част от 11-та хромозома се премества към 22-ра, а част от 22-ра хромозома към 11-та. Тази транслокация създава онкоген, „възпламеняващ” патологичната клетъчна пролиферация (19). Промененият аранжимент на 22-ра хромозома се изявява при 90% от случаите чрез 11;22 хромозомната транслокация, а в останалите 10% чрез 21;22 или 7;22 хромозомна транслокация.

Патохистологична характеристика- Клетките са кръгли, малки и средни по големина, от неврофибрилерен тип, без оформяне на розетки (15,16,120,134,141,178). Всички Ewing саркоми са недиференцирани неоплазми – G3 ( Фиг.115).

Фиг 115.Патохистологична характеристика на Ewing саркома Патохистологична ДД- с редица солидни тумори при децата: дребно- и тъмноклетъчни тумори (smoll qui cells), невробластом и ембрионален рабдомиосарком; НеХочкинов лимфом (21,120,127,147,161). Влошаващи прогнозата фактори –  Голям обем на първичния тумор ( над 100 см3)(120,195)  Туморна локализация – Тазовата влошава прогнозата, последвана от обхващането на големите тръбести кости (фемур и хумерус). Туморът в дисталните кости е с найдобра прогноза (110,111,115,120,195).  Доказани далечни метастази- М1 (23,120). Предиктивни фактори – Големината на тумора и възрастта на пациента са предиктивни фактори за ЛТК при туморите от Юинг саркомната фамилия, които подлежат на ПХТ и дефинитивно ЛЛ. Ниските лъчеви дози (≤40Gy) се последват от висок процент локални рецидиви(203,218). Високо ниво на локални рецидиви се отчита при пациенти над 14 год. Възраст при тумори с диаметър над 8 см (217). Клиника- Неспецифична локализирана болка, постепенно засилваща се или постоянна болка, оток в областта на туморното разрастване, затруднено движение на съответния засегнат крайник (110,111,115). Възможно е безсимптомно развитие на заболяването. Диагностика- Твърде късна диагностика (195). Установено е, че периферната костна локализация се диагностицира 20 седмици след изявена симптоматика, а тазовата- след 12 години.  Рентгенография на засегнатата кост (най-често се касае за диафизен костен тумор с инфилтрация на медуларния канал и наличие на класическа периостална реакция (110,111,115,120).  КТ и МЯР за прецизиране разпространението на мекотъканната туморна компонента (120,155)(Фиг.116)  Отворена биопсия за патохистологична верификация, имунохистохимия и имунофенотипизация (аспирационната биопсия не предоставя достатъчен тъканен материал за ДД диагноза). Атипичните Ewing саркоми са положителни на невронспецифична енолаза.

176

 

Позитрон-емисионна томография (РЕТ) за прецизно стадиране, поради чести множествени костни и белодробни метастази (140). ДД с периферен PNET- При периферен PNET се изискват патохистологични доказателства за наличие на розетките на Homer/Wright и най-малко на два положителни имунохистохимични маркера, доказващи неврогенната генеза ( 147,178).

Фиг.116 Рентгенография и МРТ на тибия със сарком на Ewing. Туморно разпространение- Саркомът на Ewing произхожда предимно от диафизите на дългите тръбести кости, по-рядко от метафизите (120,134). Епифизите се засягат в 4%. Рядко метастазира в регионалните лимфни възли. При 21% от пациентите се диагностират белодробни метастази (195). Далечното костно ангажиране извън първоначално засегнатата от тумора кост, както и мекотъканното метастазиране е много рядко (114). Локализация на Ewing саркома Обхваща всички кости на скелета, най-често дългите кости на крайниците (110,111). Костите на долните крайници се обхващат в 42%, а на горните крайници в 16,1% (Фиг.117). Лечението на Ewing саркома е комплексно. Касае се за системно злокачествено заболяване с висок риск от белодробни метастази (112,113,134). Хирургия Най-щадящото лечение при малки деца със Юинг сарком е операцията, тъй като ЛЛ може да подтисне нарастването на детето. Друго потенциално предимство на хирургичната резекция на първичния тумор е патохистологичната информация за наличие на туморна некроза.  

Отворена биопсия за патохистологична верификация Туморна резекция- с макроскопски туморен остатък/ не е показана при Ewing саркома







Субтотална туморна резекция- Частична резекция на засегнатата кост, заедно с тумора и неговата мекотъканна компонента (амблок резекция). Изисква се патохистологична верификация на резекционните ръбове за дефиниране на остатъчния тумор (микроскопски или макроскопски). За гранична резекция се определя туморно отстраняване с резекционна линия близка до псевдотуморната капсула. Тази важна информация определя КМО и канцерицидната доза при последващото следоперативно ЛЛ. Широка туморна резекция- Включва едновременно премахване на тумора с псевдокапсулата, биопсичния разрез и канал, т.е. отстраняване на достатъчна зона в здраво за онкологична сигурност. При костни тумори се изисква 5 см. Зона в здраво без включване на съответния компартмент. Френското проучване (EW88) установи при 75% от пациентите 5% следоперативен туморен остатък; при 48%- ту остатък 530% и при 20% - ту остатък над 30%(222). Радикална операция- Премахване на тумора със съответния компартмент, биопсичния цикатрикс и канал. Тази операция е възможна при туморна локализация в епифизите на долните крайници или в кости, екстирпацията на които не причинява големи функционални дефекти (фибула, улна, ребро, клавикула, малки кости на стъпалото и на дланта)(177). Пациенти без микроскопски остатъчен тумор след радикална операция не подлежат на следоперативно ЛЛ (216).

Фиг.117 Сарком на Ewing- честота на костната локализация. Мястото на ЛЛ в комплексното лечение: Мултицентрично проучване (CESS 81 и CESS 86), обхващащо 80 института от Германия, Холандия, Австралия и Швейцария отчита лечебните резултати при локализиран Ewing сарком след ПХТ и локално лечение ( радикална операция или резекция + следоперативно ЛЛ или дефинитивно ЛЛ). 3 годишната свободна от рецидив преживяемост на 93 пациента от CESS 81 е 55%, по-добра след локално хирургично лечение в сравнение с проведено дефинитивно ЛЛ (26,170). 3 годишната свободна от рецидив преживяемост на 122 пациента

178

от CESS 86 е 62% ( най-добра след ЛЛ – 67%; 65% след операция и 62% - след резекция и следоперативно ЛЛ)(25). Възможни предпоставки за повишена безрецидивна преживяемост след ЛЛ са следните: селекция на пациентите, стартиране на локално лечение и качество на проведеното ЛЛ (24,120,170). Пациентите са рандомизирани в две групи: конвенционално ЛЛ с ПХТ или хиперфракционирано съчетано ХЛЛ. Не е отчетена сигнификантна разлика в лечебните резултати при двете групи пациенти. Изводът е, че селекцията на пациентите за локално лечение и качеството на приложеното ЛЛ са фактори с възможност за подобряване на ЛТК и преживяемостта (25,26,27,120,170). Локално лечение: Подобрен ЛТК се постига чрез комбинирано локално лечение- хирургия и /или ЛЛ (202). Хирургията е общоприет метод при резектабилно заболяване (220,221). Приносът на операцията по отношение на ЛТК най-вероятно е свързан със селекцията на пациентите. При голяма част от проспективните и ретроспективни проучвания малките периферни тумори се лекуват хирургично, а големите предимно с ЛЛ (212). Италианско ретроспективно проучване отчита локален ефект от хирургията единствено при тумори на крайниците. Следоперативно патохистологично изследване на резекционните линии установява, че те са негативни при малка част от аксиалните саркоми (213). Ретроспективно проучване отчита висок ЛТК при пациенти след ЛЛ/ дефинитивно, предоперативно и следоперативно. Ацентира се върху лъчелечебния ефект по отношение на ЛТК, включително и при туморни локализации, затрудняващи хирургичната резекция. ЛЛ е добър локален лечебен подход за консолидиращо лечение след хирургична резекция при високо рискови пациенти (224). Израелска детска болница сравнява локалните рецидиви (ЛР) при 39 пациенти, лекувани с операция и ЛЛ. На 8 год. Се отчитат 5% ЛР при негативни резекционни линии и 17% ЛР- при положителни резекционни линии (210). Лъчелечение След самостоятелно ЛЛ в сравнение със самостоятелна операция се отчитат значимо повече ЛР (4%:14%), но се постига значима редукция на далечното метастазиране (16%:28%) (22,26,134). За подобряване на лечебните резултати се препоръчва ранен старт на ЛЛ (до 10 седмици от диагностициране на заболяването), както и „консолидираща” хирургия при пациенти с висок риск от локални рецидиви (при голям туморен обем). Лъчевите дози се определят в зависимост кл.стадий, т.е. наличието на макроскопски тумор (при самостоятелно или следоперативно ЛЛ) или микроскопски туморен остатък (при следоперативно ЛЛ) (22,27,120,195). ЛЛ се назначава при конвенционално фракциониране до ООД 55,8 Gy с КМО/ туморен обем преди ПХТ. Рандомизирани проучвания при 40 пациенти с Юинг сарком с ООД 55,8 Gy в/у туморен обем с 2 см зона в здраво/ преди ПХТ в сравнение с ООД 39.6 Gy в костта не отчита разлика в ЛТК или преживяемостта без заболяване (208). Следоперативно ЛЛ При следоперативен остатъчен тумор се отчита значително по-лоша прогноза в сравнение с липса на витални туморни клетки /пълна туморна некроза. ЛЛ се прилага при пациенти, неподходящи за функционално запазваща операция, при тумори с влошена прогноза след хирургична ексцизия при гранични или положителни резекционни ръбове. Патологичната фрактура по време на диагнозата не изключва хирургична резекция и не се свързва с неблагоприятен лечебен изход (221). ЛЛ се прилага чрез прилагане на прецизни лъчетерапевтични техники ( конформално 3 Д дозиметрично планирано ЛЛ) (204). Търси се лъчелечебен подход, който да подобри ЛТК при приемлива късна лъчева токсичност (204,206,207,224). Лъчелечебната доза трябва да отговаря на обема на следоперативното остатъчно заболяване. При микроскопски туморен остатък (положителни на туморни клетки резекционни линии) се налага ООД 50,4 Gy. КМО включва ложето на първичния тумор +

осигурителна зона (2 см в здраво от резекционната линия и около тумора) (18,111,115,120). При пациенти с резидуално заболяване след хирургична резекция Международното Юинг саркомно проучване (INT-0091) препоръчва 45 Gy за тумора + 10.8 Gy свръхдозиране при пациенти с макроскопски остатъчен тумор и 45 Gy за тумора + 5.4 Gy за пациенти с микроскопски остатъчен тумор (216). Самостоятелно ЛЛ Самостоятелното ЛЛ се провежда винаги в комбинация с ПХТ. Преди се препоръчваше конвенционално фракциониране с ДОД 1,8 Gy до ООД 45 Gy за цялата кост, последвано от два сюрдозажа по 5 Gy в КМО, включващ мекотъканната компонента: първи сюрдозаж- на 5 см. В здраво от края на тумора и втори на 2 см. В здраво (120). Ако туморът е разположен близо до едната епифиза, възможно е запазване на противоположната епифиза на костта. Това е важно за децата с цел запазване на предстоящото костно нарастване на съответния крайник. През последните години се препоръчва локално ЛЛ (без облъчване на цялата кост), тъй като се оказва, че 60% от локалните рецидиви се изявяват в КМО. Значимо подобряване на лечебните резултати се постига чрез прецизиране на туморното разпространение с МРТ и чрез прилагане на конформно ЛЛ (120,195). При тумор без мекотъканна компонента, КМО включва тумора + 2см. Здрави околни тъкани до ООД 55,8Gy (конвенционално фракционирано ЛЛ при ДОД 1,8Gy). При наличие на мекотъканна компонента се налага ООД до 45 Gy в КМО, включващ тумора с мекотъканната компонента (определена чрез МРТ) + 2 см. Околни здрави тъкани. На втори етап е необходим сюрдозаж в тумора до ООД 55,8Gy (111,115). Ефективно се прилага и хиперфракционераното ЛЛ (две дневни фракции по 1,2 Gy до ООД 50,4-60 Gy) (121,163). Някои публикации за хиперфракционирано ЛЛ не отчитат подобрен ЛТК или намалена морбидност (206). ЛЛ с ускорени протони: Сравняването на ЛЛ с протони до екв.ООД 54 Gy с ИМЛЛ (IMRT) показва, че ЛЛ с ускорени протони щади много повече нормални тъкани и органи при локализиран Юинг сарком (121,219). Поради кратък период на наблюдение, все още няма данни дали минимизираната лъчева доза в прилежащите тъкани ще постигне подобрен функционален изход или единствено ще редуцира риска от вторични тумори. Поради малкия брой пациенти и краткия период на наблюдение, не е възможно определянето на риска от ЛР, т. Е. Дали ще се увеличи при намалената дозата в нормалните тъкани, прилежащи на първичния тумор. Налага се по-продължително проследяване на ЛТК и късната лъчева токсичност. Предварителните резултати са обнадеждаващи (219). Тазовата туморна локализация изисква комбинирано лечение с ПХТ и интензивномодулирано ЛЛ с високоенергийни фотони или протони(120).Чрез ЛЛ с ускорени протони, даващи възможност за реализиране на високи лъчеви дози над 50Gy, се постига едновременно запазване на критичните, нормални органи (черен дроб, тънки черва, бъбреци и големи кръвоносни съдове) и минимизиране на ранните костно-мозъчни лъчеви реакции (121). Не е отчетена сигнификантна разлика м/у нивото на локалните рецидиви или свободната от заболяване преживяемост след различно локално лечение (операция, ЛЛ или хирургия+ЛЛ). ПХТ по схема VACA-IE подобрява ЛТК с 11%, сравнено с предишни публикувани резултати за тазова Ewing саркомна локализация (216). При тазова туморна локализация липсва значима разлика в ЛТК и преживяемостта след прилагане на различни локални лечебни методи- самостоятелна операция, ЛЛ и ЛЛ + операция (213). Въпреки влошената прогноза при тазова локализация, след комбинирано лечение (ПХТ, частична операция + ЛЛ след оофоропексия) имаме клиничен случай на излекувано момиче със запазване на репродуктивната яйчникова функция (116). Нашият клиничен опит за периода 1981-1999 г. Е при 32 деца с неметастазирал локално авансирал Ewing сарком след комбинирано лечение: ПХТ (по схема VACА) + самостоятелно или следоперативно локално ЛЛ до ООД 55,8-60Gy (198,199,200). При 8 деца бе проведена „консолидираща” нерадикана операция, последвана от ПХТ и ЛЛ. След

180

среден 5 год. Период на наблюдение отчетохме обща безрецидивна 3 и 5 год. Преживяемост съответно 40% и 34%. 3 години след комплекното лечение при 42% от пациентите се развиват далечни белодробни метастази (116). Хемиторакално ЛЛ при неметастазирал Юинг сарком на гръдната стена : Високорисковите пациенти с плеврална инвазия, плеврален излив или интраоперативна десиминация са показани за хемиторакално ЛЛ до ООД 15Gy при деца под 14год. И ООД ООД 20Gy за по-големите. Ретроспективен анализ сравнява пациенти с неметастатична гръдна локализация след ЛЛ с КМО (хемиторакс, включващ целия ляв или десен бял дроб) и след ЛЛ с КМО гръдна стена. След хемиторакално ЛЛ се отчита несигнификантно повишена свободна от заболяване преживяемост при редукция на белодробните метастази (221). Пациентите с първичен вертебрален тумор не подлежат на хемиторакално ЛЛ. При тях се отчита ниска свободна от заболяване преживяемост (221). Профилактично облъчване на белите дробове- Резултат на нашия опит препоръчваме профилактично ЛЛ (ПЛЛ) на белите дробове при неметастазирал Ewing сарком. То се предлага при постигнат ЛТК след проведено комплексно лечение (ПХТ+ ЛЛ или операция + ЛЛ + ПХТ). В Детската Онкохематологична к-ка (София) за периода 1981-1999 г. Бе проведено профилактично белодробно ЛЛ при 8 деца с Ewing сарком след постигнат ЛТК от комбинирано лечение. То включваше ПХТ (по схема VACА) +/- операция + локално ЛЛ до 50-56Gy. Профилактичното ЛЛ обхваща двустранно белодробния паренхим през две насрещни фигурни полета с ДОД 1,5 Gy до ООД 15 Gy. След проведеното ПЛЛ осемте деца са проследени активно (минимален период на наблюдение 5 год. И максимален- 12 год.). При 8-те деца след проведеното ПЛЛ не наблюдавахме белодробни метастази, както и късни лъчевоиндуцирани паренхимнобелодробни промени от обструктивен и рестриктивен тип (112,113,117,118,119). Палиативно ЛЛ- При наличие на далечни хематогенни метастази комбинирането на ПХТ по схема VAC-ADR с локално ЛЛ (на първичния тумор до ООД 45 Gy) и ЛЛ на метастазите повишава 5 год. Обща преживяемост до 30%. Ефективно е и целотелесното ЛЛ, последвано от костно-мозъчна трансплантация (134). Химиотерапия25% от децата с Ewing сарком се диагностицират като метастатично заболяване, предимно с белодробни метастази (110,111). Ewing саркома е системно заболяване с висок риск от субклинични метастази, факт налагащ провеждане на интензивна ПХТ, която се прилага по еднакви протоколи независимо от възрастта на пациентите (деца или възрастни) (116,120,162,181). Европейски изследователи проучват лечебния ефект при химиорезистентни саркоми след агресивна ПХТ, последвана от трансплантация на стволови клетки. Влошаващите прогнозата фактори, както и съответния риск (висок или нисък) определят прилагането на две ПХТ схеми (27,131,181): VACA (Винкристин, Дактиномицин /Актиномицин Д/, Циклофосфамид, Доксорубицин /Адриамицин/) или VAIA (Винкристин, Дактиномицин /Актиномицин Д/, Ифосфамид, Доксорубицин /Адриамицин). ПХТ се провежда за период от 9 седмици, след което се включва ЛЛ. Отчетената химиочувствителност на Ewing саркома не винаги зависи от съответния туморен обем. Лечебни резултати- Сравняването на два времеви периода (1975-84 год. И 1985-94 год.) след комплексно лечение (операция, ПХТ и ЛЛ) на деца с Ewing сарком отчита повишена 5 год. Обща преживяемост от 36% на 56% (203). Комбинирането на интензивна ПХТ с локално комформно ЛЛ; както и прецизното определяне на КМО с МРТ значимо подобриха 5 год. Преживяемост до 70%, а 10 год. Преживяемост до 50% (27). Късна лъчева токсичност: ЛЛ се последва от късна лъчева токсичност чрез изява на вторични злокачествени тумори. Ретроспективни проучвания показват, че ЛЛ с ООД ≥ 60 Gy се свързва с 20% вторични тумори; след 48-60 Gy – 5%, а ≤ 48 Gy не се развиват вторични тумори (224).

2.1.1Клиничен случай от нашата практика – Ewing сарком/ PNET на лявата фибула Касае е се за 12 год. Момче със сарком на Юинг в проксималната част на лявата фибула /РNET. Заболяването датира от края на 2009 г. С болезнен оток на латералната проксимална повърхност на лявата подбедрица. В К-ка по детска ортопедия и травматология е извършена отворена биопсия. Патохистологичната верификация отчита хронично обострен неспецифичен възпалителен процес. Поради преобладаване на плазмоцитни клетъчни елементи се препоръчва ДД с плазмоцитом. Първоначалната работна диагноза е остеомиелит. Постъпва в СБАЛДОХЗ – София за диагностично уточняване, втора независима хистоморфологична верификация и определяне на лечебната стратегия. След изясняване на диагнозата е проведена ПХТ по схема EUROEWING 99- VIDE. След 6 цитостатични курса по схема VIDE и КТ-данни за значителна туморна редукция, детето е насочено към Клиника по костни тумори – Горна Баня, където е извършена резекция на засегнатата кост. Следоперативно са проведени общо 8 курса ПХТ по схема VAC (Винкристин, Ендоксан, Лиовак). След РЕТ/СТ данни за пълна ремисия на заболяването, детето е насочено за аблативна ПХТ с последваща автоложна костномозъчна трансплантация. След 8 мес на контролен РЕТ/СТ отново е потвърдена ремисия на заболяването. Детето бе представено за преценка необходимостта от локално ЛЛ. От изследванията: Хистология- тъкани с инфилтрация от дребноклетъчен бластом, с формиране на розеткоподобни алвеоларни и нишковидни структури. Картината съответства на Сарком на Юинг/ РNET (Д-р Терзиев). Проведената аспирационна биопсия от туморната маса на лява подбедрица открива морфологичен образ на монотонен клетъчен състав, комплектован от клетъчни елементи с характеристика на саркомоидни клетки, много рядко някои от тях вакуолизирани. Доминиращият процент е с оскъдна цитоплазма и дезорганизация в структурата на ядрения хроматин. Морфологичната характеристика отговаря на Сарком на Юинг (проф. Бобев). Хистологичната верификация е причина за широка гама изследвания- клинични, лабораторни и образни. Рентгенографията на сърце и бял дроб, КАТ на гръден кош и абдомен без ангажиране на паренхимните органи от вторични метастатични промени. Лимфните структури, също не са ангажирани. КТ на лява колянна става и проксималния край на тибия и фибула открива малигнена формация, ангажираща епи, мета и диафизата в проксималните части на лява фибула с р-ри 16 см, както и ангажиране на околните меки тъкани. Частично ангажиране на медиалния кондил на тибията. След първи блок VIDE на контролен МРТ- Данни за значителна редукция на туморната формация на лявата колянна става и подбедрицата. Интраоперативно след ПХТ– След надлъжен кожен разрез с ексцизия на ръбеца от преходната операция от коляното дистално до границата дистална-средна трета на подбедрицата се проникна послойно в дълбочина. В проксималната си трета фибулата е обхваната от туморен процес, без инфилтрация на меките тъкани. Дистално на 15 см от върха на фибулата се депериостира костта и се извърши напречна остеотомия. Чрез ротация се мобилизира и екстирпира фибулата, покрита с мускулни влакана. Тумора се отпрепарира и премахна заедно с част от перонеалната мускулатура. Извършена е радикална операция с резекция на фибулата със зона в здраво на 3-4 см дистално от засегнатата кост. От РЕТ/СТ- ( 28.10.10) Не се скенират метаболитно активни зони с вид на рецидив или вторични лезии. От контроления РЕТ/СТ- (13.07.11) Липса на метаболитно активни зони с вид на рецидив или вторични лезии.

182

ОБСЪЖДАНЕ От гореизложения клиничен случай се набляга предимно на затруднената патохистологична диагноза, определяща лечебното поведение (159,161). Налага се да наблегнем на подробния патохистологичен рапорт при костните тумори включващ:  Вид на тумора- остеосарком/ Ewing сарком/ периферен PNET/ хондросарком  Подтип на тумора- дребно клетъчен остео/ хондробластни; фибробластни, недиференцирани, формиране на розетките на Homer/Wright за ДД м/у Ewing сарком и периферен PNET  Степен на диференциация на туморните клетки- остеосарком и Ewing сарком (с висока степен на малигненост); хондросарком (I-IIIст.); недиференцирани  Туморна некроза- наличие в проценти ( предимно се касае за остеосаркома)  Локална туморна инфилтрация- към медуларния канал; кортекса/ екстраосалните меки тъкани; проксимално към костния мозък  Туморна инвазия в лимфните съдове  Ексцизионни ръбове- проксимален, кожата и надлежащия оперативен ръбец  ИХХ- При периферен PNET се изискват най-малко два положителни имунохистохимични маркера, доказващи неврогенната генеза, тъй като атипичните Ewing саркоми е възможно да са положителни на неврон-специфична енолаза.  За стадиране се прилага ТNМ класификацията, а в практиката предимно се използва стадиращата система на Enneking, базираща се на G, локалното туморно разпространение и далечното метастазиране ( Табл. 21). Табл. 21 Система по Enneking за стадиране на злокачествените мускулно-скелетни тумори

Стадий

G

Големина

Метастази

IA

(G1)

Интракомпартментни (T1)

(M0)

IB

(G1)

Екстракомпартментни (T2)

(M0)

IIA

(G2)

Интракомпартментни (T1)

(M0)

IIB

(G2)

Екстракомпартментни (T2)

(M0)

III

Всяко(G)

Всяко (T)

Регионални или далечни метастази (M1)

Enneking WF et al. /1980 (29) По отношение на настоящия случай с РЕТ/СТ данни за пълна ремисия след ПХТ, радикална операция, аблативна ПХТ последвана от автоложна костномозъчна трансплантация. Постигнатата пълна ремисия се потвърждава отново след 8 мес. На контролен РЕТ/СТ. В предвид патохистологичната картина: дребноклетъчен бластом, с формиране на розеткоподобни алвеоларни и нишковидни структури, както и наличието на саркомоидни клетки, някои вакуолизирани, най-вероятно се касае за периферен РNET. Не е извършена ИХХ за отдиференциране на двете сходни заболявания. При постигната пълна ремисия на заболяването детето бе консултирано относно необходимостта от локално ЛЛ. Преценено бе, че след една година от максимално радикалната хирургична интервенция, проведена

след интензивна ПХТ, при потвърдена с РЕТ/СТ пълна ремисия на заболяването, детето не подлежи на локално лъчелечение.

2.1.2 Клиничен случай от нашата практика – млада жена на 25 г със спонгиозен хемангиом в тибията/ в ДД план Оплакванията имат продължителна 4-5 годишна давност. Понастоящем 25 год. Пациентка забелязала болезнен леко изразен оток в глезена на десния крак. След раждане през 2011г болките и отокът се засилили. През мес. Август 2012 г след биопсия в МА –София е диагностицирано заболяването. Хистология Б№U12262/873/12 на 01.08.2012г- Костни трабекули и капилярен хемангиом на спонгиозната кост (Доц. Михова). Изследвания: От 2008-2012г са извършвани един път годишно рентгенографии на дясната подбедрица (Фиг.118-120). Проследена е бавната костна преустройка в дисталната 1/3 на дясната тибия до изявата на голям костен тумор през 2012г.

Фиг.118 Рентгенография на дясна подбедрица- фас и профил 2008 г. Огнище с променена костна структура в дисталната част на тибията; дребни зони на просветляване с множество септи.Зоните са овални и с р-ри около 30мм/25мм .

Фиг.119 Рентгенографии на дясна подбедрица- фас и профил (2009-2010г)- Преустроена костна структура в дисталната 1/3 на дясната тибия. Остеосклеротични промени, окръглена слаба сянка с резки очертания в медиалната част на тибията.

184

Фиг. 120. Рентгенографии на дясна подбедрица- фас и профил (2011-2012г) – отчетен голям тумор в областта на дисталната 1/3 на дясната тибия. Локален статус(преди биопсията): Десен глезен- умерено изразен оток в областта на дисталната тибия над малеола. Лека палпаторна болезненост. Кожата е топла. Интраоперативна биопсия(30.05.2012):Направи се надлъжен разрез над образуванието. Остро се достигна до костта. С длетото се направи прозорец. Достигна се до обилно кървящо (с ясна кръв) образувание. С кюрета се взе материал за хистологично изледване. Кухината се запълни с Геласпон. Раната се затвори послойно. От изследванията: КТ на на дясна подбедрица от 27.08.2008 год- (Фиг.121): Масивен остеолитичен дефект в дисталната метафиза на тибията. Вътрешната структура има характерна звездовидна преустройка от костни гредички. Средна плътност 90 ХЕ. Периферия със склеротичен вал, без прекъсване на компактата. Без издуване на костта в зоната на дефекта. Без калцификати. Краниално склеротичната периферия се редуцира, като лезията преминава без граница в медуларния канал на тибията към диафизата. Без периостална реакция. Закл. Рентгенови и КТ данни за солитарен костен дефект с бенигнена характеристика.

Фиг.121 КТ на подбедриците двустранно- данни за солитарен костен дефект с бенигнена характеристика. МРТ на дясна глезенна става /16.09.2008г (Фиг.122)- Костите образуващи талокруралната става са с правилна конфигурация и нормална позиция. Ставната междина е нормално широка. В дисталната тибиална метафиза се визуализира рязко отграничена хиперинтензна лезия на дългите ТР пулсови последователности; лезията е с еквивалентна плътност на течно съдържимо и с решетъчна структура. Без мас ефект. Липсват инвазивни промени. Артикулиращите повърхности са с гладки и резки очертания. Медиален колатерален лигаментен комплекс- в норма. Преден и заден талофибуларни лигаменти и заден тибио- фибуларни лигаменти – в норма. Калканеофибуларния лигамент- норма. Нормални екстензорни лигаменти. Ахилесово сухожилие и

флексорни лигаменти- норма. Повишено к-во течност вътреставно. Закл. Бенигнена тибиална лезия, най-вероятно енхондром. Малък вътреставен излив.

Фиг.122 МРТ на дясна глезенна става- бенигнена тибиална лезия, най-вероятно енхондром. Локален статус след биопсията- Дясната глезенна област е деформирана, оточна с ливиден цвят. Вижда се цикатрикс от биопсията. Има палпаторна болезненост. Р-ри на глезенната област- Л/ Д- 7 см. И АР/РА- 9 см. Лъчелечение: В областта на дисталната метафиза на дясна тибия ( ту формацията) през две насрещни полета тип “тунел” със свободна кожна ивица за лимфооттока при ДОД 2Gy реализира ООД 40 Gy . Понесе добре лъчелечението без изразени кожни лъчеви реакции. След 1 год. От проведеното ЛЛ се установява ЛТК, глезенната става е леко отекла, неболезнена с умерено пигментирана надлежаща кожа.

ОБСЪЖДАНЕ Настоящият клиничен случай се представя в ДД план на Ewing саркома- костна форма, поради рядко срещаната заболеваемост при възрастни м/у 30-35 год .

186

Капилярният хемангиом на костта е рядка съдова неоплазма наподобяваща „ ягода”, доброкачествен тумор с неясна хистогенеза. Среща се предимно при малки деца в областта на лицето или шията и в мозъка. Налага се ДД между хемангиоми с малки размери ( мм или см) и големи кавернозни хемангиоми. Спорадичният капилярен хемангиом (добре диференциран cъдов тумор- G1) се свързва с фамилния синдром на Hippel-Lindau (VHL). Той се характеризира с автозомно доминантно онаследяване на следните заболявания: капилярен хемангиом в мозъка и ретината; светлоклетъчен бъбречен карцином, феохромоцитом, панкреасен тумор; тумори на вътрешното ухо. Синдромът се свързва с герминативната (ембрионалната) мутация на VHLтуморния супресорен ген, локализиран в хромозома 3p25-26. Синдромът на VHL е рядко заболяване- с честота от 1:36,000 до 1:45,500 сред човешката популация в света. Капилярният хемангиобластом (хемангиом) се среща и сред възрастни. Средната възраст на пациентите с VHL- свързаните тумори е около 29г. Може да се диагностицира във всяка част на ЦНС. Спорадичните тумори се срещат в малкия мозък. Често пациентите имат множествени капилярни хемангиобластоми на различни места в ЦНС (малкия мозък, мозъчния ствол) и гръбначния мозък включително и в кауда еквина. Капилярните хемангиоми се срещат рядко и в паренхима на млечната гърда. Често остават недиагностицирани, поради факта, че са непалпабилни за разлика от големите кавернозни хемангиоми. На мамографията се отчитат кръгли лезии с по-мека плътност от останалия мамарен паренхим. От ехографията- кръгли, добе отграничени хиперехогенни паренхимни лезии. Лечебен изход: Поради напредъка в развитието на микрохирургичните техники, смъртността от спорадичните капилярни хемангиобластоми е изключително ниска. При VHL заболяването, хемангиобластомът е честа причина за смърт. Средната преживяемост на пациентите с VHL свързаните тумори е около 49 години. Периодичният скрининг на VHL пациентите с МРТ трябва да започне след 10 год. Възраст. През 1982г. Mulliken дефинира класификацията на хемангиомите и съдовите малформации, като указание за необходимото лечение. Тази класификация се базира на клиничната картина, естеството и патохистологичната характеристика на съответните клетки. Тя разделя съдовата патология на две основни групи: съдови тумори и съдови малформации (Табл.22.)

Табл.22 Хемангиоми- коректна и некоректна терминология Коректен термин Хемангиом

Некоректна терминология, често описана като съдова аномалия Ягодов хемангиом Капилярен хемангиом Кавернозен хемангиом

Капоши-подобен хемангиоендотелиом Пиогенен гранулом Капилярна малформация Лимфна малформация Венозна малформация Артерио-венозна малформация

Капилярен хемангиом Хемангиом Капилярен хемангиом Port-wine stain Лимфангиом; Кистичен хигром Кавернозен хемангиом Артерио-венозен хемангиом

Съдовите малформации се локализират във всяка част на съдовите структури: капиляри, артерии, вени, лимфатици или тяхната комбинация. Дефектът се характеризира с повишен брой на съответните съдови структури, представляващи удължени и змиевидни съдове. Повечето от съдовите малформации са онаследени. Някои присъстват по рождение, проявяващи се няколко седмици до години след раждането, а други са следствие от травма или се развиват по време на бременност. Възможна е локализация по цялото тяло (кожа, кости, черен дроб, черва и т.н.), но при 60% от пациентите са в областта на лицето или шията. Определението ендотелни/съдови тумори обхваща хемангиома при новородени; вродения хемангиом; Капоши-подобния хемангиоендотелиом и пиогенния гранулом. Капоши-подобният хемангиоендотелиом е рядка съдова неоплазма, локално агресивна без метастатичен потенциал. Среща се в кожата, дълбоките меки тъкани, ретроперитонеума, медиастинума и рядко в костта. Лезията е единична, често обхваща голяма площ от тялото, в глава/шия регион се среща в 40%; по тялото в 30%, а по крайниците в 30%. Извод: Костните хемангиоми в тръбестите кости са твърде редки. Клиничната картина и образното изследване трябва да се свържат с патохистологичното изследване. Локализираното заболяване е лечимо по оперативен път (ексцизия). При иноперабилни случаи, какъвто е нашият клиничен случай, се налага самостоятелно лъчелечение.

2.2 Мекотъканен извънскелетен Ewing сарком / периферен невроектодермален тумор в подрастваща възраст Първичният извънкостен Ewing сарком е злокачествен мекотъканен тумор, при който не се открива пряка връзка със съседната, най-близко разположена кост(159,161). Това е рядко срещан мезенхимен тумор, представител на фамилията Ewing саркоми, който трябва да се разграничава от другите дребноклетъчни малигнени тумори на базата на имунохистохимията и електронната микроскопия (30,31,32,141). Тези мекотъканни Ewing саркоми са трудно разграничими от периферния РNET. Те са прякото доказателство за родствената връзка на Ewing саркома и РNET. Тяхната клетъчна диференциация представлява различен етап от диференциацията на примитивната невроектодермална клетка. Както при саркома на Ewing и тук, патохистологичната находка се състои от малки, кръгли, синкави клетки с периферен невродермален произход. За потвърждаване на периферния PNET се налага патохистологично и ИХХ изследване, доказващо невралната диференциация и наличието на розетките на Homer-Wright (141,145). Това са редки примитивни тумори, разрастващи ектопично паравертебрално и интраспинално, ретроперитонеално или параренално, рядко периферно (159,161). Те са резултат от малигнизирали ектопични мултипотентни мезенхимни стволови клетки. Генетични промени- Еднаквата генетична транслокация, обхващаща хромозома 22 и ЕWS гена и хистологичната находка ги определя като тумори от фамилията на Ewing-саркома, на което се дължи тяхната подобна химио- и лъчечувствителност (141,145). През 2002 г. Световната здравна организация (WHO) определя Ewing-саркома и рPNET като подобни заболявания (10). Патохистология- Верижно разположени малки, кръгли до овални клетки с вакуолизирани ядра. Туморните клетки са положителни на PAS –реакция, без белези за неврогенна диференциация; цитоплазмата на туморните клетки е богата на гликоген и положителна на NSE. Диагнозата на Юинг – саркомната фамилия се поддържа от СД99 гликопротеина, поради изобилие на цитоплазмен гликоген и липса на цитоплазмени филаменти (178). СД99 не е специфичен маркер за тези тумори и неговото самостоятелно наличие не доказва

188

диагнозата. Неоплазмите от Юинг- саркомната фамилия се отграничеват от другите дребноклетъчни саркоми по липсата на отдиференциращи маркери като S100, MyoD и общ левкоцитен антиген (31,32). Локализация- Туморите на Юинг – саркомната фамилия се срещат по цялото тяло, найчесто по крайниците, в малкия таз, гръдната стена, параспинално и паравертебрално (34,145,159,161,165). Една четвърт от пациентите развиват далечни метастази- в белия дроб, костите или в костния мозък. Мекотъканните, периферни Ewing саркоми (РNET) се локализират предимно в паравертебралната и ретроперитонеалната област, гръдната стена (туморът на Askin) и в крайниците. По-често се срещат при деца с азиатски и африкански произход. Вулварната локализация е с лоша прогноза. Публикуван клиничен случай при момиче на 14г. След радикална операция (вулвектомия), ХТ и ЛЛ. След 9 мес. От операцията се явяват белодробни метастази, причиняващи летален край (160). Влошаващи прогнозата фактори – възраст над 15 години; туморен обем над 100 куб. См.; тазова локализация, повишено ниво на ЛДХ, абсолютен брой на лимфоцити –под 500 клетки/ μl още след първи курс на ПХТ. ДД- Алвеоларен и ембрионален рабдомиосарком, невробластом, периферен невроепителиом, малигнен лимфом, метастази от дребноклетъчен белодробен карцином (при възрастни пациенти) (127,147). При параренална локализация при подрастващи ДД с нефробластом. МЯР- Добре отграничена маса с плътност, подобна на мускулната; с различно приемане на контраста, зависещо от наличието на туморна некроза и хеморагия (150,155). РЕТ/СТ- За стадиране на заболяването и доказване на далечно метастазиране (140). Лечение- Подобно на костния Ewing сарком и тук, се преценяват възможностите за извършване на максимално радикална операция. Някои от авторите избягват хирургичния метод, като препоръчват 6 курса ПХТ по схема VAC (Винкристин, Адриамицин и Циклофосфамид), последвани от самостоятелно локално ЛЛ до 40-50Gy. Отделни проучвания отчитат значимия ефект от интензивна ПХТ включваща Винкристин, Доксорубицин, Ифосфамид и Етопозид с или без Цеклофосфамид(162,201). Общата преживяемост при неметастатичните тумори на Ewing – саркомната фамилия е 70%-80%. Влошената прогноза при пациентите с метастатично заболяване налага аблативна ПХТ, последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки (132,136). Лечебни резултати- Преживяемостта и терапевтичният отговор на мекотъканните саркоми от Ewing – саркомната фамилия не се различава от тази на костния Ewing сарком. Общата преживяемост на пациентите с белодробни метастази е по-добра от тези с наличие на костни или костномозъчни метастази ( 30-40% спрямо 20%).

2.2.1 Клинични случаи от нашата практика в ДД план 1.Ембрионален рабдомиосарком в лицевата област /горна устна и букална мускулатура Касае се за момче на 15 г. При което се установява бавно развиваща се поддутина в дясната лицева област близо до устния ъгъл. Локален статус: Палпаторно неболезнена формация с р-ри 1,5 х 1,7 см. Подвижна спрямо околните структури с хиперемирана надлежаща кожа. РЛВ- не се палпират увеличени. Извършена ексцизия с Хист. резултат №15909...13 от 21.11.2012г.– Ембрионален рабдомиосарком/ PNET – Ewing family. Морфологично описание: Материал от устна с некапсулирана, неясно

отграничена отчасти лобулирана лезия, на малко увеличение напомняща ембрионална миогенеза. Лезията е с различна целуларност- много целуларна периваскуларно с преход към миксоидна, първична строма. Туморните клетки са малки, хиперхромни, кръгли и овални с неясни цитоплазмени граници и примес от единични рабдомиобласти и клетки с форма на „попова лъжичка”. Без участъци на некрози и кръвоизливи. ИХХ- туморните клетки са отрицателни за S-100, GFAP, AE1/AE3 и Calretinin. Положителна експресия към Дезмин- в около 40% от периваскуларната компонента; Виментин-експресия в 100%; СД34- експресия в миксоидната компонента и 0-50% в различни участъци на периваскуларната; SMA- съдови стени и 0-10% в периваскуларната компонента; СД 99комплектна мембранна експресия в около 10%; Ki 67- 50-90% в различни участъци на периваскуларната компонента. Закл- Ембрионален рабдомиосарком /PNET – Ewing family. Локален статус след ексцизията: При огледа на лицето се установява следоперативен цикатрикс на кожата на горната устна в дясно до 0,8 см с незначително уплътнени тъкани около него. РЛВ- б.о. Интраоперативно от втора операция (широка ексцизия мес. 12.2012) Хист. резултат №17984..94: Ембрионален рабдомиосарком /PNET – Ewing family на устната. Лезията е отстранена изцяло, с чисти резекционни линии- Трайни препарати: Наличие на гранулом тип „ чуждо тяло” и в един от материалите малък остатък от описаната в преходното изследване лезия. Консулт с доц. Михова: От първата операция: Кожа, подкожие и прилежаща скелетна мускулатура с инфилтрация на дермата и подлежащата мека тъкан от хиперцелуларен малигнен бластом от атипични клетки с превалиращо овално хиперхромно ядро и интензивно оцветена еозинофилна цитоплазма, която е по-обилна в група клетки. Клетките са с дифузна структура, наличие на дискомпексация и огнищна перивазална ориентация. Огнищна миксоидна дегенерация на стромата. ИХХ- Туморните клетки експресират Виментин, СД 34, SMA; Дезмин, НФ ( неврофиламент), BCL2, Ki 67 в 90% и р53. Те не експресират СД117, AE1/AE3, СД99+/-, СД57, невронспецифична енолаза, СК19 и S-100 протеин. От втората операция (вероятно резекционни линии?) Кожа, подкожие и напречно набраздена мускулатура и материал покрит с многослоен плосък кератинообразуващ епител с подлежащи серомуцинозни жлези без бластомна инфилтрация. Наличие на гранулом тип « чуждо тяло» спрямо хирургични конци. Диагноза: Малигнен бластом с морфология и имунофенотип на ембрионален рабдомиосарком инфилтриращ дермата и подлежащите меки тъкани, включително напречно набраздената мускулатура. Резекционни краища- интактни R0. 20.02.2013 г. Доц. Михова. Лъчелечение: Детето се яви за провеждане на следоперативно ЛЛ. Проведе хиперфракционирано ЛЛ с двукратна ДОД- 1,2Gy през 8 часа до биологично екв. ООД 54 Gy. След ЛЛ бе насочено за провеждане на ПХТ. ОБСЪЖДАНЕ При настоящия клиничен случай – дете на 15 г с ембрионален рабдомиосарком, въпреки радикалната операция има редица влошаващи прогнозата фактори: 1/ възраст над 10 г.; 2/ две операции, от които първата нерадикална; 3/ инфилтрация на кожата в областта на устния ъгъл, което повишава риска над 15% от микрометастази в подчелюстните ЛВ. 4/ Не е ясно отстоянието на тумора до резекционните ръбове в здраво? 5/ Високо Кi 67 – в 90% и наличие на р53. Всички тези фактори налагат локално ЛЛ с включване на регионалните ЛВ, което е желателно да бъде хиперфракционирано (163). Налага се ДД с периферен РNET, характеризиращ се патохистологично с малки, кръгли атипични клетки, образуващи лобули; с голямо овално до кръгло мехурчесто ядро и PAS

190

положителна цитоплазма (31). ИХХ: атипичните клетки е възможно да ескпресират NSE, S100 протеин и Виментин; отрицателна реакцията към Миоглобин, Дезмин, ЕМА, кератин, LCA и хромогранин. В 90% от случаите се отчита експресия на MIC2 (CD99). Електронно микроскопското изследване отчита гликогенни натрупвания в туморните клетки. Налага се ДД с тератокарциносаркоми в параназалната и лицева област с ИХХ- положителна на СД34 при наличие на саркоматозни елементи, положителна на Дезмин –при рабдоидни елементи, положителен АЕ1/АЕ3- при малигнени епителни елементи. Лъчелечение: При детето проведохме следоперативно хиперфракционирано ЛЛ с двукратна ДОД- 1,2Gy през 8 часа до биологично екв. ООД 54 Gy. Понесе много добре ЛЛ с умерено изразен радиоепителит, който не наложи прекъсване на ЛЛ. Извод: 1. Прави впечатление, че патохистолозите приравняват диагнозата ембрионален рабдомиосарком и периферен мекотъканен PNET. 2. Предвид гореизложеното би трябвало да се разграничава ембрионалния рабдомиосарком от рPNET, въпреки че комплексния терапевтичен алгоритъм при двете заболявания се доближава. 3. Следоперативното ЛЛ се налага при нерадикална операция и при преценка за висок риск от локален и лимфен рецидив.

2.Нефробластом на левия бъбрек/ случайна находка след травматична бъбречна руптура при 14 год. момче Дебют на заболяването на 16.04.2013г. с коремна болка и повръщане появили се няколко часа след удар в лявата поясна област. Поради КТ данни за руптура на ляв бъбрек (Фиг.123) след 2 дни от травмата в урологично отделение гр.Силистра е извършена левостранна нефтректомия. Като случайна находка патохистологично се диагностицира нефробластом. След двукратни апликации на Винкристин и Фарморубицин е проведено целокоремно ЛЛ с ДОД 1,5Gy до ООД15Gy със защита на единствения десен бъбрек и ч. Дроб, последвано от сюрдозаж в туморното ложе до ООД сум. 28 Gy. Ревизия на хистологичния резултат/ 23.05.2013- Бъбрек с туморна формация представена от плътно пакетирани примитивни малки сини кл-ки, с оскъдна цитоплазма и фино диспергиран хроматин с формиране на гнезда и повлекла със застъпване на ядрата, строма-миксоматозна, фибробластоподобна, слабо набелязани тубуло- и гломерулоподобни стр-ри; Ту емболи в прихилсните кръвоносни съдове. ИХХ: туморните кл-ки са негативни за СК7; експресия на ЕМА само в тубуло- и гломерулоподобните стр-ри; Ki67 в 80% от Ту кл-ки; липсва експресия на Дезмин; Виментин-позитивна строма. Закл: Нефробластом, с предимно бластемна компонента с висока пролиферативна активност и туморни емболи в прихилусните лимфни съдове. Цитология на плеврален излив/ 08.05.2013- Закл: Хеморагичен плеврален излив, без туморни клетки.

Фиг.123. Предоперативни данни за руптура на ляв бъбрек

Интраоперативно: ретроперитонеалното пространство е обхванато от хематом на протежение от диафрагмата до малкия таз. Левия бъбрек е с данни за руптура в средната конвексна част, с активно кървене. Извършена нефректомия по типичен начин. След почистване на ложето се установи дефект на плеврата по протежение на 4см, който е възстановен. Макроскопски: при секция на бъбрека се открива туморна формация с размери 20/20мм с отворен артериален съд ( Фиг. 124).

Фиг. 124 Макроскопска находка в левия бъбрек – нефробластом с р-ри 20/20мм На 3-ти следоперативен ден от рентгенографията на гръден кош и КТ / 03.05.2013 (Фиг.125)- наличие на левостранен плеврален излив – на ниво бифуркация с дебелина 30мм, с плътност до 10ХЕ. Наличие на въздушни мехурчета в излива базално с уплътнение на плеврата – инфламаторни промени (ДД) от торакален дрен. Липсват патологични лезии в белодробния паренхим двустранно. Липсват патологично увел. Л.възли в медиастинума и в хилусите. Нормални костни структури на скенираните нива. Съст. След нефректомия вляво. Без свободна течност. Ч.дроб – хомогенна стр-ра , норм.представяне на съдовете и ЖП. Жл.мехур– нормален КТ образ, без рентген позитивни компоненти. Слезка- леко увеличени р-ри 135/62мм. Панкреас- норм. Р-ри и структура. Десен бъбрек- нормална локализация, р-ри и дренаж. Липсват рентгенпозитивни конкременти. Наличие на няколко набелязани парааортални л.в.- найголям 11/8мм. Нормален КТ образ на двете НБЖ. Нормални костни стр-ри на скенираните нива. Плевралната пункция евакуира 1 л. Хеморагична течност.

18.04.2013

25.04 2013;

03.05 2013

Фиг.125 Рентгенография и КТ на гръдна клетка –Левостранен хеморагичен излив. Рентгенография на торакс/ право положение /27.06.2013г- В сравнение с предходните графии засенчването вляво е намаляло по площ и изглежда инкапсулирано. В останалия белодробен паренхим има лекостепенни застойни промени- без динамика. Вероятно плеврален излив в ляво базално – с намалени размери.

192

Лъчелечение: От 27.05.2013г до 10.06.2013г е проведено целокоремно ЛЛ с ДОД 1,5Gy до ООД 15Gy при защита на единствения десен бъбрек и ч. Дроб. Поради диаричен синдром с фебрилно състояние прекъсна ЛЛ. След отзвучаване на симптоматиката е направено 1 вливане с Винкристин в МБАЛ „ Св. Марина”. Приема се за втори път в отделението за провеждане на сюрдозаж в туморното ложе. На II етап след целокоремното ЛЛ бе проведен сюрдозаж в туморното ложе, 10 сеанса при ДОД 1,6Gy реализира ООД 16Gy- до биологично еквивалентна сум. ООД 28Gy. ОБСЪЖДАНЕ След „щастливата” случайност, в резултат на руптура на бъбрека е открит и диагностициран начален нефробластом. Следоперативното целокоремно ЛЛ със сюрдозаж в туморното ложе е наложително поради бъбречната руптура и голямата вероятност от имплантация на туморни клетки в перитонеума. Нефробластомът е изключително лъчечувствителен тумор, изискващ комплексно лечение, включващо операция, ЛЛ и ПХТ(194). Налага се патохистологична ДД с останалите солидни недиференцирани кръглоклетъчни тумори в детската възраст, която да определи комплексния лечебен алгоритъм (223).

2.3 Малигнен мекотъканен меланом / периферен Ewing сарком Светлоклетъчен сарком на тендорите и апоневрозите или малигнен меланом на меките тъкани е рядък тумор, развиващ се предимно в крайниците на млади хора. Голяма част от туморните клетки съдържат меланин, което определя тези тумори като необичайна форма на меланом с произход от меките тъкани, а не от кожата (2,35,135). Молекуларните анализи откриват хромозомна транслокация на същия ген, типичен за саркома на Ewing. Клинико и патологично се определя като мекотъканен сарком с висока степен на малигненост- G4. Патохистологично се налага отдиференциране на мекотъканния малигнен меланом от кожния меланом с метастази в меките тъкани (35). ДД- При синоназални меланоми се налага патохистологична верификация с ИХХ анализ за отдиференциране на рядко срещания естезионевробластом при възрастни (196). Лечението предимно е радикална операция, но не е изяснена все още ролята на адювантното ЛЛ. Отчетен е висок риск от локални и лимфни рецидиви, а в последствие и далечни метастази. ЛЛ на първичния тумор подобрява преживяемостта. Налага се комплексно лечение/максимално радикална операция, ЛЛ и ПХТ (135). Радикалната операция е основното лечение за малки по обем тумори. ЛЛ контролира микроскопски туморни остатъци след операция. ПХТ е неефективна. Прогнозата при големи иноперабилни тумори е неблагоприятна. Таргетно лечение: Нов лечебен подход, базиращ се на установени рецептори на ендотелен растежен фактор (EGFR) и/или ваксуларен растежен фактор (VGFR) при редица тумори в областта на главата и шията. Установи се, че наличието на тези рецептори в съответната туморна клетка е пряко свързано с по-висока туморна малигненост. Разработени са медикаменти, блокиращи екстра или интрацелуларните части на тези рецептори. Целта е прекъсване на различни сигнални молекулярногенетични верижни процеси, отключващи клетъчната смърт, клетъчната пролиферация и диференциация. В практиката са внедрени няколко съединения, които показват висок лечебен ефект, приложени последователно или съчетано с ЛЛ и ХТ (121). Два от най-прилаганите таргетни медикаменти Bevacizumab и Cetuximab са насочени към блокиране на рецепторите на

ваксуларния растежен фактор (VGFR) и съответно към рецепторите за ендотелния растежен фактор (EGFR). Първият препарат блокира неоангиогенезата в тумора и е първият ангиогенезен инхибитор, разрешен за употреба в света. Cetuximab, известен като Erbitux е приложен за първи път през 2007 г. заедно с ЛЛ. Бяха отчетени подобрени лечебни резултати след съчетавано с Erbitux ЛЛ при иноперабилни локално авансирали тумори на главата и шията, подчертано по-добри в сравнение със самостоятелно проведено високотехнологично ЛЛ.

2.3.1. Параназален злокачестевен меланом в околоносните кухини Касае е се за 65 год. Мъж с локално напреднал параназален злокачествен ахроматичен меланом. Хистологично по Tanaka et al./2004 е класифициран като ахроматичен смесен тип злокачествен меланом, а ИХХ изследване показва положителен S-100 протеин и HMB-45. От предоперативен КТ на лицевия черепФормация, обхващаща десния носен ход и всички околоносни синуси в дясно- максиларен, етмоидален и фронтален, както и ретробулбарното пространство. Не се доказват патологично увеличени шийни лимфни възли (Фиг.126).

Фиг.126 Предоперативен КТ на локално авансирал синоназален меланом. Операция:Извършена е медиофациална нерадикална туморна резекция. Следоперативния КТ установява остатъчна туморна формация във всички гореспоменати синуси (Фиг.127).

Фиг.127 Следоперативен КТ- остатъчна ту формация

194

Всички изследвания (КТ на гръден кош, абдомен и мозък, както и целотелесната костна сцинтиграфия- не доказват хематогенно разпространение). Проведена е следоперативна телегаматерапия по радикална програма до ООД-70 Gy. Освен обхванатите от тумора околоносни синуси и носния ход двустранно в КМО е включено и дясното око с ретробулбарното пространство, поради туморна инфилтрация. На контролен КТ/ 1 мес. След ЛЛ се установява туморна редукция –над 80% с туморен остатък около 1,5-2 см, локализиран в десните етмоидални клетки и десния фронтален синус (Фиг.128).

Фиг.128 Контролен КТ- остатъчна ту формация след ЛЛ . Проведени 5 курса ХТ по схема CVD: Vinblastin – 1,2 мг/ кв. М2 1-4 ден, Cisplatinum- – 25-50 мг/ м2 1-4 ден DTIC- 800 мг/ м2 1-ви ден. Контролният МЯР след 4-ти курс ХТ отчита липса на обратна динамика на остатъчната туморна формация- без промяна на находката преди ХТ (Фиг.129).

Фиг.129 Контролен МЯР- остатъчна ту формация в областта на десния фронтален синус и етмоидалните клетки, без инфилтрация на дяната очна орбита. Извършена е реексцизия на туморната персистенция с чисти патохистологично резекционни ръбове-в здраво. Контролният МЯР след 6 мес. Показва липса на ту формация или доказва постигнат ЛТК. (Фиг.130 ).

Фиг. 130 МЯР данни за ЛТК- следоперативни промени в максиларния синус и околоносните кухини.

2 години след лечението на РЕТ/СТ се доказват метастатични шийни лимфни възликонтралатерално, най-големите с диам. 25-27 мм. От дисекцията на левите шийни лимфни възли по Крайл- макроскопски се наблюдават черни на цвят лимфни възли. Патохистологично се доказват лимфни метастази от малигнен меланом с наличие на меланинов пигмент. Беше проведено следоперативно ЛЛ на лявата шийнонадключична област до ООД-50Gy. Пациентът подлежи на КТ контрол през 6 мес. И 1 път годишно РЕТ/СТ. 2 години след изявата на шинийно-лимфогенни метастази РЕТ/СТ доказва постигнат ЛТК(Фиг.131А).; Сцинтиграфия на кости- б.о (Фиг.131Б).

Фиг.131 А/РЕТ/СТ – ЛТК без далечни метастази ; В/Сцинтиграфски данни за следоперативни промени в десен лицев череп Наблюдение: 3 год. След локалното ЛЛ на параназалните синуси, носна кухина и ретробулбарното пространство в дясно (облъчване през дясното око без защита) до ООД 70 Gy, пациентът беше с намален визус на дясното око. След операция на катаракта на същото дясно око, визусът се нормализира, въпреки проведеното преди 5 год. ЛЛ .

ОБСЪЖДАНЕ В литературата са описани рядко срещани малигнени мукозни меланоми, произхождащи от околоносните синуси и устната кухина(36-40,41-43,187) . Тяхната прогноза е значително по-неблагоприятна в сравнение с кожните меланоми (38,41-43). При тези малигноми не е определено оптималното комплексно лечение, както и лечебната ефективност на следопертивното ЛЛ (52,183,184,187). Поради затруднена и късна диагностика параназалните меланоми се диагностицират в локално авансирал стадий (40,186,195), налагащ комплексно лечение включващо максимално радикална операция, ЛЛ и ПХТ базирана на Цисплатина (139,158,162,172,186). Патохистология: Наблюдава се разнообразна клетъчна характеристика: 1/ епителоидни клетки с „алвеоларна” характеристика, симулиращи параганглиом, алвеоларен рабдомиосарком или абвеоларен мекотъканен сарком; 2/ недиференцирани вретеновидни клетки с меланин; 3/ недиференцирани дребни до средни клетки без специфична архитектоника с висок митотичен индекс (37). Разнообразната клетъчна характеристика, най-вече при ахроматичните меланомни варианти налага ИХХ за ДД с редица злокачествени тумори: 1/ дребноклетъчни тумори като олфакторен невробластом, PNET, Ewing сарком, меланоцитен PNET при новородени, екстранодуларен Т-кл. Лимфом, екстрамедуларен плазмоцитом, синоназален недиференциран карцином, дребноклетъчен

196

недиференциран невроендокринен карцином, мезенхимен хондросарком (147); 2/ плеоморфни неоплазми като синоназален недиференциран карцином, анапластичен едроклетъчен лимфом, алвеоларен рабдомиосарком; 3/ вретеновидноклетъчни тумори като фибросарком, малигнен фиброзен хистиоцитом, леомиосарком, синовиален сарком, карциносарком и неоплазми от обвивката на периферните нерви (147,180). Синоназалните меланоми се характеризират със следната ИХХ- положителна експресия към S-100 протеин, Т311(тирозиназа), НМВ-45, Д5 (микроофталмично свързан транскриптивен фактор), А103 (Мелан А) и Виментин. Дезмопластичните меланоми са отрицателни към Д5. Максимално чувствителен маркер за синоназалните меланоми е Т311, а за оралните и дезмопластичните меланоми S-100 протеин (37,46). Оптималният ИХХ –панел за ДД включва Кератин (AE AE3;CK1), Виментин, S-100 протеин, Т311, НМВ-45, СД 45RB, Дезмин, Мускулно-специфичен актин, Хромогранин или Синаптофизин и СД30 (37). Лечебен метод на избор за оралните мукозни меланоми е максимално радикална хирургия с чисти резекционни ръбове(36,42,43,186). Радикалната екстирпация е трудно осъществима при авансирали параназални синусни меланоми (183-185). Данните за честотата на лимфно метастазиране при мукозните меланоми са твърде противоречиви (43,44). Метастатичните шийни л.в. влошават прогнозата и налагат лимфаденектомия (186,187). Тя е лечебна само за 30% от болните, тъй като 70-80% от тях имат окултни далечни метастази (47). Въпреки високата честота на локални (48,108,109) и регионални (52,108,109) рецидиви при пациенти с орални мукозни меланоми при сNo регионални шийни лимфни възли, съществуват противоречия относно нуждата от елективна шийна дисекция (ЕШД) (40). Смята се, че тя би подобрила преживяемостта на селектирана група пациенти- с дълбока локална туморна инфилтрация при сN0 и при висок риск от окултни лимфни метастази (47). 2 години след постигнат ЛТК наблюдавахме контралатерално регионално лимфно метастазиране без локален рецидив и далечни метастази (108,109). Интересен е факта, че в метастатичните ЛВ се изязява меланинова продикция. Изводът е, че колкото е понедиференцирана туморната метастаза, толкова меланиновата продукция се засилва!!! Късното контралатерално лимфно метастазиране потвърждава наблюденията на McMasters KM еt al. За богатия лимфен дренаж на сентинелните шийни л.в. и неговите вариации(49). При негативна патохистологична верификация на сентинелни ЛВ не се препоръчва лимфаденектомия, а локалното авансирало заболяване/3-ти кл. Стадий (сN0) налага провеждане на елективна шийна дисекция (40). След R1-2 туморна резекция (с положителни или гранични патохистологично резекциони ръбове, т.е. нерадикална операция), въпреки всеобщо известните данни за лъчерезистентност на малигнените меланоми, се препоръчва следоперативно ЛЛ (42,51-54,186). Редица автори представят подобрен ЛТК след адювантно ЛЛ (44,52,55,56). Общата преживяемост не се подобрява, поради висок риск от далечни метастази, предимно в белия, черния дроб и костите (55,185). Самостоятелното оперативно лечение постига 57% 3 год. ЛТК. Операцията и следоперативното ЛЛ повишава ЛТК до 71% (57,185). За разлика от нашите наблюдения, някои автори смятат, че адювантното ЛЛ подобрява ЛТК само при пациенти в начален стадий (56). Следоперативно ЛЛ се препоръчва при R1-2 резекция с лимфна дисекция при локално напредналите меланоми (рN1) (52). Следоперативното ЛЛ на първичния тумор и ШЛБ постига 93% 5 год. Регионален туморен контрол (54). За подобряване на ЛТК се препоръчва хипофракционирано ЛЛ, както и симултантно лъче-химиолечение (122). Предвид високия риск от регионални лимфни рецидиви след елективна лимфна шийна дисекция се налага преценка за елективно ЛЛ на ШЛБ, въпреки рN0. Елективното ЛЛ на ШЛБ се налага при локално авансиралите параназални меланоми, въпреки клиничните данни за N0 (51,53,57,108,109).

Изводи:  Налага се ИХХ за ДД с редица заболявания.  При локално авансирал ахроматичен синоназален меланом бе постигнат ЛТК след комбинирано лечение (медиофациална резекция, следоперативно ЛЛ; 5 курса ПХТ и реоперация).  Късните регионални рецидиви изискват прецизиране на шийния нодален статус още при диагностициране на заболяването.  Високият риск от късни лимфни рецидиви налага елективна шийна дисекция или елективно ЛЛ.  Отчитаме изразена лъчечувствителност на синоназалния ахроматичен меланом в противовес на лъчерезистентния кожен меланом.  Нашите наблюдения – 5 годишната свободна от заболяване преживяемост след комплексно лечение на ахроматичен локално авансирал меланом са основание да предположим близката патогенеза с периферния екстраосален PNET, т.е – че този тумор е меланотичен подтип на екстраосалния Ewing сарком при възрастни.

2.4 Проксимални и дистални епителоидни саркоми/ мелигнени рабдоидни тумори Епителоиден сарком- рядък мекотъканен сарком описан от Enzinger през 1970г. Типично се диагностицира в дисталната част на крайниците на млади пациенти като бавно нарастващи възелчета в кожата и подкожието или в дълбоките меки тъкани. Патохистологично се представя чрез вретеновидно до полигоналални епителодни клетки аранжирани във възелчета, често с централна некроза. През 1997г. Е описана проксималната форма, развиваща се в малкия таз, перинеума, гениталния тракт и в проксималните части на крайниците (133). Тези тумори се представят от големи епителоидни клетки, наподобяващи карциномни и/ или рабдоидни клетки (188). Те са много по-агресивни от дистално локализираните тумори. При малигнените рабдоидни тумори е доказано биалелно инактивиране на SMARCBI/INI1 тумор супресорен ген, локализиран в 22 хромозома. Това е специфичен генетичен маркер за тези тумори независимо от тяхната локализация. Същата промяна се открива и при проксималния тип епителоиден сарком. Имунохистохомичната експресия на INI1 е изследвана при 260 епителоидни малигнени тумора (96 случая с епителоиден сарком). Липсваща експресия се среща при 90% от дисталните и проксимални случаи с епителоиден сарком.

2.5 Примитивни мекотъканни саркоми / ектомезенхимоми Редица тумори показват транслокация на (11;22) (q24;q12), генетична промяна, която навежда до мисълта, че тази транкрипция е възможно да се изяви и засили чрез обратна транскритипвна полимеразна верижна реакция. Чрез тази нова молекуларно биологична техника са тествани малко на брой Ewing саркоми и периферни невроектодермални тумори като костен pPNET. Представени са транкрипции на 7 случая с Ewing сарком и pPNET на костта и меките тъкани, които показват 100% положителен тест. За сравнение се представят и други невроектодермални тумори с негативен резултат като естезионевробластом, ретинобластом и шваном.

198

Примитивните мекотъканни саркоми (ектомезенхимоми) с реаранжиране на 22-ра хромозома не показват генна транскрипция. Тези тумори се определят като неневроектодермални дребно-кръглоклетъчни саркоми на меките тъкани и костите. Към тях се включват рабдомиосарком, микроклетъчен остеосарком, конвенционален остеосарком, лейомиосарком, малигнен фиброзен хистиоцитом и синовиален сарком. Тази патохистологична група тумори налага прилагане на молекуларни биологични техники за коректна хистологична оценка предимно на малко-кръглоклетъчните неоплазми от Ewing саркомната фамилия.

2.6 Екстраосален Ewing сарком при възрастни Екстраосалните Ewing саркоми/рРNET се причисляват към туморите на Ewingсаркомната фамилия. При 80% от тези тумори се среща хромозомната транслокация(11;12) (q24;q12), отговорна за експресията на транскриптивния фактор EWSR1-FLI1 върху EWSгена (58,59,149). Този ген играе важна роля в клетъчната пролиферация и туморната генеза. Той подтиска клетъчната апоптоза и формира малигнения фенотип на Ewing-саркомните клетки. Публикуваните данни за възрастни с това заболяване са доста оскъдни. Патогенеза: От литературния обзор за патогенетичните и патохистологични особености на периферните примитивни тумори най-приемливата теза е произход от ектопични незрели малигнизирали тератомни тъкани (148). При ектопична малигнена трансформация на ектодермални тъкани се развива периферен PNET (149). Монодермалният тератом е патохистологичен подвид PNET. Малигнената трансформация на незрелия мезенхим е възможно да отключи разрастването на рабдомиосарком, нискодиференциран липосарком и др. Малигнизацията на незрял мезенхим и ектодермална тъкан се последва от периферен атипичен тератоиднорабдоиден тумор. Ewing саркома и PNET са изградени от малки кръгли, синкави клетки с характерен имунохистохимичен профил. Малигнените клетки показват различно изразена невроектодермална диференциация (31,149). При Ewing сарком туморните клетки са крайно недиференцирани, а при PNET често се установява завършена невроектодермална диференциация, изявена предимно чрез невроектодермалните розетки и тубули при нормални серумни нива за AFP и HCG. Влошаващи прогнозата фактори : Отчетени са редица влошаващи прогнозата фактори: тумор с диаметър ≥8 cm / туморен обем- над 100 ml- Bulky заболяване; високи стойности на ЛДХ; далечни метастази (160), липса на туморна редукция след ПХТ и/или ЛЛ, самостоятелно проведено ЛЛ без операция; нерадикална операция (патохистологично положителни на туморни клетки резекционни линии). Многофакторен анализ определя възрастта над 25 години за значим влошаващ прогнозата фактор. 3 и 5 год. Преживяемост при M1 е едва 30%-50%, значително по-лоша прогноза при възрастни в сравнение с детската възраст (60,61,129). Метастатичното заболяване повишава значимо леталния изход и налага аблативна ПХТ с костно-мозъчна трансплантация(132,160). Няма консенсус по отношение на влошаващите прогнозата фактори като възраст на пациента, туморен произход (костен или извънкостен) и туморна локализация(централна или тазова)(60,61,129) Многофакторният анализ отчита два сигнификантни по отношение на леталния изход фактора: метастатично заболяване и първичен екстраосален тумор.

Комплексно лечение: Примитивната клетъчна характеристика на Ewing сарком/рPNET определя високия малигнен потенциал към далечно метастазиране. Системният им характер е основна причина за прилагане на агресивни ПХТ- режими (61,62,139,158,162,172). Ефектът от локалното лечение е противоречив. Поради липса на терапевтични алгоригми при пациентите се извършва различна комбинация от локално лечение: операция и ЛЛ; самостоятелна операция; операция, последвана от ЛЛ; самостоятелно ЛЛ и т.н. Лондонският Онкологичен център «Royal Marsden” отчита еднаква обща и безрецидивна преживяемост при деца и възрастни след комплексно лечение на екстраосални Ewing саркоми/рРNET(110,468). Лечението включва радикална операция с чисти резекционни ръбове, последвана от ПХТ с или без ЛЛ. Комбинацията на повече от един влошаващи фактора като възраст над 25 год., М1 и екстраосален тумор предопределя лошата прогноза(181). Преценява се, че тези високо рискови групи пациенти са показани за таргетна терапия. Хирургия- Оперативният метод включва: биопсия, локална маргинална ексцизия, широка ексцизия, радикална операция и ампутация при трансметатарзална локализация. При нематастазиращо заболяване се изисква максимално радикална операция (177). ЛъчелечениеПроучванията отчитат подобрен ЛТК след радикална операция и следоперативно ЛЛ (при микроскопски или макроскопски остатъчен тумор) в сравнение със самостоятелно ЛЛ. Средната лъчева доза 54 Gy (40-64.5 Gy) наподобява тази на костния детски Ewing сарком (61,62,64). Лъчева доза- Необходимата канцерицидна доза при мекотъканните саркоми зависи от туморния обем, туморната локализация, възрастта на пациента и вида на проведената операция. При пациенти с макроскопски остатъчен тумор се налага ООД 45-60 Gy. Пониските лъчеви дози са ефективни при микроскопски остатъчен тумор, локални рецидиви след ЛЛ или когато големината на остатъчния тумор и възрастта на пациента не позволяват реализиране на по-висока канцерицидна доза. Провежда се конвенционално фракционирано ЛЛ с ДОД 1,5-2,14 Gy/ 5 пъти седмично. За планиране на адекватно локално лечение трябва да се има впредвид първоначалната туморна големина и вида на приложената ПХТ (205). Подобрен ЛТК при М1 се постига след неоадювантна ПХТ, максимално радикална операция и следоперативно ЛЛ. При ретроперитонеална локализация е възможно постигане на ЛТК след ПХТ по схема MAID, последвана от костномозъчна трансплантация. Лечебни резултати: След комплексно лечение (хирургия, ПХТ +/- ЛЛ) 5-год. Обща преживяемост е 38%, а свободната от прогресия преживяемост 27%. При неметастатично заболяване 5 год. Преживяемост достига 52%, свободната от прогресия преживяемост 34%, а при метастатично заболяване - 0% (64).

Локализация на екстраосалните Ewing саркоми/рРNET 1/ Изключително рядко се срещат екстраосални Ewing саркоми/рРNET на централната нервна система. Предимно са екстрааксиални мозъчни тумори с произход от менингите (225). Налага се генна идентификация на хромозомната транслокация (11;12)(q24;q12)типична за Ewing саркома и периферния РNET.

200

2/ Спиналната локализация на Ewing саркома е много рядка. Туморът произхожда от интрадуралното пространство и се среща предимно при мъже на възраст 50-60 год (65). Възможно е постигане на ЛТК след мултимодално лечение, включващо ЛЛ и алтерниращи схеми на ПХТ (Винкристин, Циклофосфамид, Доксорубицин и Ифосфамид или Етопозид). Мозъчният и спинален екстраосален Ewing сарком инфилтрира околните структури, нараства локално, без далечно разпространение. При операбилните тумори се налага максимално радикална операция, последвана от мултимодално лечение (ЛЛ и ПХТ)(117). 10 г. След лечението на спинален тумор съществува висок риск от късни рецидиви в ЦНС. Това налага провеждането на КСЛЛ в комбинация с ПХТ (20,65). 3/ В медицинската литература са публикувани единични случаи на интраневрални Ewing саркоми/рРNET, произхождащи от улнарния и радиалния нерв на горния крайник (182). За първи път са описани от Stout през 1918г.(6). Този периферен РNET имитира симптоматиката на туморите на периферните нерви. Симптоматика- продължителна болка и оток в областта на тумора, без анамнестични данни за травма и артрит. МРТ отчита голям тумор с диам. До 6 см без инфилтрация на съседната кост или става, произхождащ от съответния нерв. Налага се ДД с мекотъканен сарком (рабдомиосарком) и други дребноклетъчни ембрионални солидни тумори като невробластом. Тези тумори са неметастатични. ИХХ- Туморните клетки са положителни на СД 99(MIC2) и Панкератин MNF. При тумор на радиалния нерв се отчита положителна експресия към S-100 и TdT. Интерфазната флуоресцентна ин ситу хибридизация доказва EWS ген с генно реаранжиране. Лечение- При 22 год. Млада пациентка с улнарно ангажиране е проведена неоадювантна ПХТ по схема VIDE (Винкристин, Ифосфамид, Доксорубицин и Етопозид), след която се отчита 90% туморна некроза. Извършена е последваща радикална хирургична ексцизия със зона в здраво и чисти резекционни ръбове. Преценена за рехабилитация и наблюдение. При 69 годишна с ангажиране на радиалния нерв, след неоадювантна ПХТ се отчита изразена туморна химиорезистентност. Лечението последва с максимално радикална операция и следоперативно локално ЛЛ. 4/ Периферният мекотъканен Ewing сарком/рРNET е рядък тумор в женския гинетален тракт (яйчници, маточна шийка, маточно тяло и вулва) (66,67,148). За периферните РNET на маточното тяло е характерна невроектодермалната клетъчна компонента почесто смесена с други атипични клетки- рабдомиосаркомни и ендометроидни аденокарциномни (137,171). Това са редки тумори (публикувани 44 случая в света). Определят се като Ewing сарком, периферен РNET и тумори на маточното тяло с невроендокринна диференциация(171)! Хистология- Невроектодермалната компонента се състои от подредени в редица малки до средни клетки с кръгли ядра с наличие на гранулиран хроматин, по-често с непроминиращи нуклеоли. Цитоплазмата е еозинофилна. Имунохистохимия- Положителна към Виментин, синаптофизин и СД56; 75% от туморите са положителни за СД99 и Невронспецифична енолаза; 50% - положителни на S-100, 25%частична цитоплазмена позитивна р-я към Цитокератин. При рРNET на яйчника туморните клетки са положителни на невронспецифична енолаза, синаптофизин, СД99 и неврофиламентен протеин; отрицателни към Цитокератин, САМ 5.2, ЕМА, Хромогранин и S100 протеин. Алфа Инхибин е положителен само в лутеинизиращите стромални клетки. Отчитат се нормални серумни нива на ßНCG, CEA и АFP (149). Възможно е повишаване на серумните нива на CA19.9-100 KU/l (норма 30%)- висока пролиферативна активност; 100% експресия към Виментин; СК АЕ1/ АЕ3- липсва експресия. Следоперативен КТ (Фиг.161)- Окципитална огнищна лезия в дясно с р-ри 37/36/32мм с водно-еквивалентни абсорбционни еквиваленти. Горният полюс на лезията се свързва с дилатирания окципитален рог на десния страничен вентрикул. Закл. Поренцефална киста в дясно. Следоперативно ЛЛ- Проведе ТГТ в областта на туморното ложе с 2,5 см. Околни здрави тъкани до ООД 46-48Gy, след което сюрдозаж до ООД-58-60Gy.

Фиг.161. Следоперативен КТ на менингосарком/ анапластичен G3 менингеом

250

ОБСЪЖДАНЕ

ИХХ при малигнена прогресия на атипичен менингеом Фенотипната малигнена трансформация на менингеалните туморни клетки от класически към атипичен менингеом се характеризира от интермедиерния филаментен протеин, изявен чрез повишена експресия на GFAP, Виментин, алфа-Интернексин, NFР (неврофиламентен протеин), Дезмин и Кератин. Интермедиерния филаментен протеин се среща нормално по време на ембриогенезата на ЦНС. Малигнената прогресия на туморните клетки намалява експресията на ЕМА, а клетъчната метаплазия повишава алфа-Интернексина и NFР. Последните данни от развитието на ИХХ определят специфичен маркер Клаудин-1 в диагностиката на атипичния менингеом. Анапластичният G3 менингеом или менингосаркомът се среща в 2% от мозъчните менингеоми. Представлява менингеален анапластичен тумор, състоящ се от папиларни и рабдоидни клетъчни структури. Смята се, че р53 има значима роля в генезата на менингосаркома. ИХХ при анапластичен G3 менингеом/ менингосарком отчита положителна мембранна реакция към СД34; Ki 67- 3+ (>30%)- висока пролиферативна активност; 100% експресия към Виментин; СК АЕ1/ АЕ3- липсва експресия. ИХХ на представения атипичен G2 менингеом – туморните клетки експресират ЕМА (+), Виментин (+), S-100 (+); Хромогранин- слабо позитивна експресия в част от клетките; GFAP (-); Ki 67 >4%; CKAE 1/3 (-); Синаптофизин (-). ИХХ при мозъчен PNET отчита +/- реакция към Виментин, S-100 (+) и GFAP (+). При периферен PNET се отчита NSE +, Vim+, NFP+/-, B2MG+, LCA-, Des-, MSA-, CK - /+, CD99 +. Извод: При множествени мозъчни лезии чрез ИХХ анализ на туморните клетки се постига адекватна диференциална диагноза м/у краниален екстраосален Ewing сарком/рРNET, карциноменингиом, менингосарком/анапластичен G3 менингеом и атипичен менингеом G2, включително и мултиплен миелом.

3. Екстрамедуларен плазмоцитом в черепната база при 29 г. Жена След 3 мес. Оплакване от главоболие, световъртеж и двойно виждане на КТ на мозъка е установена формация на черепната база (Фиг.162). На 19.02.2013 г оперирана в Неврохирургична К-ка към УМБАЛ „ Царица Йоанна”- ИСУЛ. Извършена субтотална туморна екстирпация. Следващия месец е извършена втора операция на костна лезия вляво париетално с мекотъканна компонента, деструктираща костта без инвазия на подлежащата дура. Хистологичен резултат- Нискодиференциран плазмоцитом- Материал от ту формация представена от дифузно пролифериращи атипични плазмоцитни клетки, инфилтриращи околните тъкани /вкл. Лигавица от респираторен тракт, тапицирана от многореден ресничест цилиндричен епител. Повече от клетките са с различна големина и неправилни ядра, а в някои ядрата са уголемени с проминиращи нуклеоли, наблюдават се и клетки с вид на зрели плазмоцити- участъци с вероятно вторично прибавена левкоцитна възпалителна инфилтрация. ИХХ- позитивна мембранна експресия на СД138 и цитоплазмена експресия на капа и отчасти ламбда вериги.

Трепанобиопсия на костен мозък – Закл. Морфологична картина на реактивни промени в костно-мозъчния паренхим. Не се открива инфилтрация на НеХочкинов лимфом. Интраоперативно: Ту формация с ливиден цвят, богато кръвоснабдена с участъци на некроза, ангажираща сфеноидалния синус, кливуса, основата на черепната база с латерално обхващане на двете вътрешни сънни артерии. Екстирпира се частично.

Фиг. 162 КТ на екстрамедуларен плазмоцитом

ОБСЪЖДАНЕ Касае е се за рядка локализация на екстрамедуларен плазмоцитом. Патохистологично се установяват редици от плазматични клетки с различна степен на диференциация с минимална стромална компонента. При 15-40% от случаите се открива амилоид.

252

Плазматичната характеристика се открива при добре диференцираните клетки. Анапластичните клетки са с големи ядра, повишено ядрено/ цитоплазмено отношение, едър ядрен хроматин и изпъкнали нуклеоли. ДД- от имунобластен лимфом. На светлинна микроскопия е трудно отдиференцирането от други дребноклетъчни недиференцирани тумори като недиференциран карцином и малигнен меланом(107,108,109). Отчита се положителна ИХХ експресия към ЕМА (106).

3/ Паравертебрален недиференциран плеоморфен сарком при пациентка на 66 год. Възраст От една година пациентката се оплаква от болка в торакалната област на гръбначния стълб, след което се появила болезнена при палпация с подутина в дясно паравертебрално. От МРТ с контраст – мекотъканен паравертебрален процес, ангажиращ дъгите на Тн 7-8 (Фиг.163 и 164). В к-ка по Неврохирургия е извършена операция- Ламинектомия на Тн 6-7 и парциална на Тн8. Видимо тотална екцизия на ту формацията. Фиксация с метална остеосинтеза на Тн 6-9. Хист. резултат: Рабдомиосарком (без ИХХ). Интраоперативно: Видимо тотална ексцизия на туморна формация, изхождаща от паравертебралните меки тъкани, добре кръвоснабдена, ангажираща дъгите на Тн 7-8. Лъчелечение: След субтоталната туморна екстирпация пациентката проведе следоперативна телегаматерапия с ДОД 2,5Gy до ООД екв-44 Gy. На втори етап сюрдозаж на екстрамедуларната туморна компонента с ДОД 2 Gy до ООДсум 56Gy. След лъчелечението ще се прецени необходимостта от ПХТ.

Фиг.163 МРТ на паравертебрален рабдомиосарком при жена на 66г.

Фиг.164 МРТ на паравертебрален рабдомиосарком при жена на 66г. След 2 месеца от завършване на ЛЛ пациентката бе насочена за МРТ на паравертебралната област (Фиг.165). Поради трудно разграничеване на следоперативните и лъчеви съединителнотъканни промени е насочена за РЕТ/СТ ( Фиг.166), на която се установява дълбоко разположен в дясно шийно-надключичен ЛВ суспектен за метастатичен. В областта на операцията и ЛЛ със суспекция за остатъчни витални ту клетки. Насочена за отворена ексцизия с биопсия на ЛВ. Биопсията се налага поради суспекцията за лимфно метастазиране на паравертебрален рабдомиосарком в най-близко разположените ЛВ. От целотелесната сцинтиграфия на 07.12.2012- Без данни за костни метастази. Намалено до липсващо натрупване на радиофармацевтика в областта на остеосинтезата на ниво Тх7- Тх10.

Фиг.165. Следоперативен МРТ, проведен 2 мес. След ЛЛ на торакалната паравертебрална област.

254

Фиг.166 РЕТ/СТ – 2 мес. След оперативната интервенция, последвана от локално ЛЛ. След отпрепарирането на уголемения ЛВ дорзално от проксималната трета на дясната клавикула с диам.28 мм бе направена ревизия и имуноцитохимия на хистологичните препарати от първичния паравертебрален тумор и дисецирания ЛВ. Патохистология Б.№4360-4364паравертебрален туморФиброзна съединителна, масна тъкан и малко напречнонабраздена мускулатура инфилтрирана от туморна тъкан без капсула с дифузен строеж и висок целуларитет. Туморната тъкан е изградена предимно от клетки с еозинофилна цитоплазма и мехурести ядра с проминиращи нуклеоли. Ядрата са с различна форма- овални, вретеновидни, полигонални и с причудлива форма. Наличие на двуядрени клетки, както и единични многоядрени туморни клетки. Зони със значителен брой ксантомни клетки. Митотична активност – една митоза на поле ( при увел. 400 пъти). ИХХ – 1/ Дезмин: не се наблюдава експресия в туморната тъкан; 2/ Виментин: силно изразена експресия в цитоплазмата на всички туморни клетки; 3/СД34- без експресия; 4/ S-100 протеин: слаба до умерена експресия в единични туморни клетки ; 5/ Цитокератин АЕ1/ АЕ3: Силно изразена експресия в цитоплазмата на над 80% от туморните клетки; 6/ Гладко-мускулен актин: Липсва експресия в туморните клетки. Силна експресия в съдовите стени; 7/ СД68: Умерена експресия в цитоплазмата на около 50% от туморните клетки. Б.№ 17154-56/2012г. – Лимфен възел: ЛВ с фиброзно задебелена капсула. Нормалната лимфна тъкан е почти изместена от туморна тъкан, изградена от обилна еозинофилна цитоплазма с неясни граници, на места създаващи впечатление на синцитиум. Ядрата са мехурести с проминиращи нуклеоли и изразен полиморфизъм. ИХХ – 1/ Дезмин: не се наблюдава експресия в туморната тъкан; 2/ Цитокератин АЕ1/ АЕ3: Силно изразена експресия в почти 100% от туморните клетки. Заключение: Недиференциран плеоморфен сарком/ Плеоморфен малигнен фиброзен хистиоцитом. Допълнителен коментар (проф. А. Ангелов): Пъстрата морфологична картина на тумора, вероятно е резултат на комплексен кариотип с прояви на алелен дисбаланс. Така се обясняват особеностите на туморния имунофенотип, включващи епителоподобни клетки с аберантна имунореактивност за Цитокератин. Последното до известна степен обяснява метастазирането в лимфен възел характерно за епителните тумори. 1година след операцията и лъчелечението на контролен РЕТ/СТ – постигнат ЛТК (Фиг.167).

Фиг.167 РЕТ/СТ – постигнат ЛТК след 1год. От проведеното оперативно и лъчелечение

ОБСЪЖДАНЕ Клиничният случай се представя поради подобния КТ и МРТ образ на паравертебралния рабдомиосарком и паравертебралния AT/RT- високоплътностна лобулирана формация, разположена паравертебрално или спинално. Основна роля за диагностиката има патохистологичния и имунохистохимичен анализ. Настоящият случай е диагностициран без ИХХ! По принцип диагностиката на нискодиференцираните саркоми (дребноклетъчен, източеноклетъчен, епителоидни и полиморфни) налага ИХХ анализ (189). ИХХ е основна за тяхната ДД. Патохистологично се отчита еозинофилна цитоплазма, чести клетъчни митози с характерна ИХХ – силна експресия към Виментин и S-100 протеин и липса на експресия за невронспецифична енолаза; Цитокератин (Кератин и АЕ1/АЕ3); СД 34; фактор VIII; αSMA, MSR-A; α1-антитрипсин. Миоепителните саркоми са положителни на Цитокератин АЕ1/АЕ3 и на с-кит. Гореспоменатата ИХХ (силно изразена експресия към Виментин и Цитокератин АЕ1/ АЕ3) отговаря на епителоидните саркоми. Това са саркоми, които лесно могат да се сбъркат с метастатичен карцином. Плеоморфният рабдомиосарком се разграничава от малигнения фиброзен хистиоцитом чрез положителната реакция към Дезмин, MSA, Мио-Д1, миогенин и миоглобин. За ембрионалния рабдомиосарком е характерна експресията на Дезмин, миогенин и миоглобин, Мио-Д1, гладкомускулен актин и ННF-35. Извод: Полифенотипните дребноклетъчни неоплазми са редки малигнени тумори, позитивни на маркери характеризиращи мезенхимната, епителната и миогенната тъкан. Те могат да експресират и невроектодермални маркери. Табл. 26 Диференциална ИХХ диагноза на дребноклетъчните неоплазми Неоплазми Епителни

Кератин

Виментин

Общ левкоцитен антиген/LCA

Карциноид Нервни Невробластом Феохромоцитом

+

-

-

+ +

-

-

256

+ Параганглиом Мезенхимни + Тумор на Вилмс Юинг сарком +/+ Рабдомиосарком + Забележка: Положителната експресия към Виментин и АЕ1/АЕ3 саркомоиден малигнен мезотелиом и реактивен фиброзен процес.

+ налага ДД м/у

4.Екстранодален НеХочкинов лимфом с инфилтрация на лява колянна става Касае се за 43 г. Мъж при който оплакванията датират от мес.май 2007г. Диагностициран като синовиит на ляво коляно. Лекуван с нестероидни противовъзпалителни медикаменти. През мес. Октомври 2007г. Се появила коремна болка и пожълтяване на кожата и видими лигавици, придружени от рецукция на тегло над 20 кг. На 09.11.2007г във Военноморска Болница – Варна е извършена панкреатодуоденална резекция по Уипъл, при която се установява туморна формация на дисталния холедох, ангажираща папила Фатери. На 18.11.2007г поради стомашно кървене се налага реоперация, след която е диагностицирано заболяването. Приет в К-ка по Хематология към УМБАЛ „ Св. Марина” през 2008г, където са проведени изследвания за стадиране. Провежда ПХТ по схема СНОР. На 05.05.2011 е извършена лапаротомия с екстирпация на ретроперитонеална ту формация. През мес. Март 2012 г- постъпва отново в К-ка по Хематология към УМБАЛ „ Св. Марина”, където са направени подробни изследвания. Представен на Онкологична комисия към СБАЛОЗ-Варна, където е преценена за палиативно ЛЛ на лезията в областта на ляво коляно. Хистологична диагноза № 3768/18.11.2007г- туморно разрастване, обхващащо циркулярно дуктус холедохус, достигащо и инфилтриращо стената на дуоденума до мускуларис мукозе; туморното разрастване е представено от пролиферирали лимфоидни клетки с полиморфен вид и формиране на лимфоепителни лезии. ИХХ- експресия на СД20+ и СД45+ в клетките на туморния паренхим; Дуоденалната лигавица е с хроничен дуоденит и парциална атрофия. Закл.: Касае се за екстранодален МАЛТ НХЛ на дуктус холедохус с инфилтрация на дуоденалната стена. В ЛВ картина на реактивна лимфаденопатия. Трепанобиопсия № 4022/01.04.2008г- нормоцелуларен костен мозък с представяне на трите реда на хемопоезата. Липсва фиброза и инфилтрация от НХЛ. Трепанобиопсия № 4384/09.04.2008г- Кюретажоподобен материал от антрална лигавица – в едно от късчетата наличие на лимфоидни клетки, малки лимфоцити и центробласти с големи окръглени хиперхромни ядра и добре личащи нуклеоли: ИХХ- положителна експресия на СД20+ / клетките са разположени м/у жлезите, без да е ангажиран епитела. Биопсия на абдоминален ЛВ и подкожие № 9198..9205/ 23.06.2011- ИХХ показва силна експресия на клетките на СД20+, без експресия на СД5 и СД10, висока експресия над 40% на Кi67. Закл: НХЛ- преход в едроклетъчен лимфом с ангажиране на абдоминални ЛВ и подкожието на коремната стена. Локален статус преди лапаротомията- В областта на корема се палпира се туморна формация с р-ри 10/10см. Интраоперативно от лапаротомията на 05.05.2011г- Голям ретроперитонеален тумор, пропагиращ към предната коремна стена. Постигна се максимална туморна екстирпация с пластика на коремната

стена. От КТ /08.12.2011г- Дясна НБЖ- норма; Лява НБЖ- инфилтрирана от паренхимна лезия с р-ри 27мм/40мм- ДД- мета; Бъбреци- в паренхима им двустранно се визуализират множество (7-8 в дясно и 10 в ляво)- нодулерни, реактивно хиподенсни паренхимни лезии с диам. До 33 мм. Слезка-хомогенна; В ляво ингвинално – увеличен паренхимен нодул – 36/32мм (Фиг.168).

Фиг.168 КТ на абдомен- в паренхима на бъбреците двустранно се визуализират множество (7-8 в дясно и 10 в ляво) нодулерни, реактивно хиподенсни паренхимни лезии с диам. До 33мм. КТ на ляво коляно/ 31.05.2012г (Фиг.169)- Дифузна остеопороза на ляв фемур с петнист характер в областта на дисталната метаепифиза, където в спонгиозата се наблюдава суспектна за остеолитична лезия 22/32/26мм с вид на голяма субхондрална псевдокиста ДД- огнищна остеопороза. Проксималната епифиза и метадиафизата, както и проксималната метаепифиза на лява тибия: множество зони на остеолиза кортикално, субкортикално и централно с неправилна форма, асоциирани с нехомогенна, перифокална остеосклероза и значителна по обем деструкция. Персистира мекотъканна, интра и екстраосална компонента с постконтрастна плътност 60-70 ХЕ.- слой 10-25 мм. Без вътреставен излив. Ставната повърхност на тибията е неравна с белези на деструкция. Параклиниканорма; КТ на ляво коляно ( 04.09.2012)- Ст. Идем от предишния КТ- без промяна на рра на остеолитичната лезия. Закл.:КТ и рентгенови данни за масивен дифузен остеолитичен процес с мекотъканна компонента- малигнена характеристика. ДД Телеангиектатичен остеосарком; Малигнен фиброзен Хистиоцитом.

Фиг.169 КТ на лявото коляно.

258

КТ на абдомен и малък таз от 04.03.2012г- Липсват КТ данни за сигнификантно увеличени ретроперитонеални, интраабдоминални и ингвинални ЛВ. Палиативно ЛЛ: В областта на лезията на ляво коляно в 14 сеанса от 2 полета тип “тунел” със свободна кожна ивица за лимфоотока при ДОД 3 Gy реализира ООД 42Gy ООД екв. 52 Gy. По време на ЛЛ отчетохме обезболяващ ефект и над 50% редукция на туморната формация.

5.Екстранодален НеХочкинов лимфом- едроклетъчен, дифузен в областта на дясно бедро / 3-ти кл. ст. Жена на 54 г. С диагноза НеХочкинов лимфом- едроклетъчен, дифузен. Заболяването датира от 1994г. С установени ингвинални ЛВ, след което двустранно увеличени шийни ЛВ.. След биопсия на ингвинални ЛВ/ Центробластен НеХочкинов лимфом –плеоморфен тип с висока степен на малигненост. Миелограма- без инфилтрация. Провела ПХТ по програма СОР. През 2010 г. По повод рецидивна мекотъканна ф-я в областта на дясното бедро в Ортопедична К-ка е извършена ексцизия с първоначална патохистологична диагноза- неврофибром. След ревизия се установява НеХочкинов лимфом. Биопсия от ту формация на дясното бедро /03.09.2010г- Материал от меки тъкани/ напречнонабраздена мускулатура и фиброзна тъкан с дифузна инфилтрация от сравнително мономорфни ,средни до едри клетки с овални ядра и няколко добре личащи нуклеоли. ИХХ- СД20+ в лимфоидните клетки. Находката отговаря на инфилтрация от НХЛ В- едроклетъчен лимфом на меките тъкани на бедрото. Трепанобиопсия/ 10.09.2010- Не се открива инфилтрация от НХЛ. КТ на гръден кош 03.09.2010г – Без патологично увеличени медиастинални и аксиларни ЛВ. Без патологични промени в паренхима на белия дроб. Абдомен- Коремни органи- б.о. Парааортално п-водискретно набелязани несигнификантни по р-ри, но групирани ЛВ. МРТ/02.12.2010г. на дясно бедро- Известната ту формация е със силно редуциран обем, като в долната трета на бедрото персистират два нодула, прилежащи към ишиадичния нерв с р-ри около 20/30 мм и 18/28 мм в напречно и краниокаудално. Дисталният нодул обхваща началната част на тибиалния нерв. Нодулите са хиперинтенсни на Т2 спрямо околните мусколи и хипоинтенсни на Т1, като след контрастиране умерено повишават сигналния си интензитет. Пред муск. Семимембранозус на протежение около 90 мм се установява добре отграничена вретеновидна зона със сигнална характеристика съответстваща на течна колекция и напречен р-р 13мм-вероятно постоперативни промени. М. Семимембранозуз и дългата глава на м. Бицепс феморис изглеждат намалени по обем, като на образите с подтискане на сигнала от мастната тъкан, сигналният им интензитет е хиперинтенсен, както приедем. Заключение: МР данни за резидуална ту формация с едем на м. Семимембранозус и дългата глава на м. Бицепс феморис. Консулт с лъчетерапевт. Не е предложена локална лъчетерапия.!!! Постконтрастна КТ на гръдна клетка, абдомен и малък таз /09.03.2011- Подобни данни на тези от 03.09.2010г. МРТ /19.03.2011г. на дясно бедро: туморните нодули от преходното МРТ изследване на 02.09.2010г не се визуализират както преди така и след контрастиране. Муск. Семимембранозус и дългата глава на м. Бицепс феморис изглеждат намалени по обем, като на образите с подтискане на сигнала от мастната тъкан, сигналният им интензитет е хиперинтенсен, както при едем тези промени са леко редуцирани по обем в сравнение с предходното изследване. Бекерова

киста дорзално от медиалния бедрен кондил.Заключение: Няма МР данни за резидуална туморна формация. МР данни за едем на муск. Семимембранозус и дългата глава на м. Бицепс феморис, леко редуциран в сравнение с предходното изследване. КТ на гръдна клетка и абдомен / 02.06.2011- Подобни данни като на 03.09.2010г. МРТ на дясно бедро / 07.06.2011- Закл.- подобни данни както от МРТ на 19.03.2011г. През мес. Август 2011г по повод на палпируема ту формация на дясното бедро е извършена биопсия с Хист. Резултат от 22.08.2011г- Кожа и подкожие с дифузна инфилтрация в дермата и хиподермата от атипични лимфоидни клетки предимно с големи ядра и централни проминиращи нуклеоли/ имунобласти. ИХХТуморните клетки дифузно експресират – СД20 (100%); СД45 (100%); Ki 67 (60%); СД3 –отр. Закл. Морфологична картина на рецидив от дифузен В-едроклетъчен лимфом на кожата-имунобластен вариант. КТ на абдомен, малък таз и бедра / 12.08.2011г- В ляво ингвинално контрастиращ се хомогенно ЛВ с р-ри 17/13мм. В дясно ингвинално- контрастиращи се хомогенно ЛВ – 13/9мм и 22/9 мм и други 3-4 несигнификантни ЛВ до 8 мм. В подкожната мастна тъкан на медиалния аспектна дясното бедро се откриват 10-12 бр. Подобни по структура и контрастиране паренхимни нодули с максимарлен диаметър 18мм. МРТ на дясно бедро / 13.12.2011- Без данни за резидуална ту формация. РЕТ/СТ от 16.01.2012 Закл: Ремисия на лимфопролиферативния процес. Проведено ПХТ (Mabthera + B-CHOP- 6 курса. При рецидива лечението е продължено по протокол MINE- 3 курса и R-ESHAP- 1 курс. След постигната ремисия лечението е преустановено. МР на дясно бедро от 27.11.2012г- Състояние след резекция на лимфом на дясно бедро. По медиалната повърхност на дясно бедро в средната трета се визуализира зона на хиперинтензни ивицести промени субкутанно, вероятно съответстващи на цикатрициална тъкан. Краниално от тези зони се визуализират два нодула с р-ри 10/9 мм и 5/2,5 мм. Те са хиперинтенсни на Т2 и STIR образите, без промени в подлежащите мускули. Известна атрофия на муск. Семимембранозус и дългата глава на м. Бицепс феморис. Консулт с ортопедНеобходима е оперативна интервенция. МРТ/ 29.04.2013г- (Фиг.170) Състояние след две резекции по повод рецидив в дясното бедро. По медиалната повърхност в средната трета се визуализира зона на хиперинтенсни ивицести промени субкутанно, вероятно цикатрициална тъкан. Краниално от тази зона се визуализират два субкутанни нодула, като единият е неясно отграничен около 15 мм и без промяна от предходния МРТ. Вторият нодул изглежда новопоявил се, разполага се медиално субкутанно на нивото на муск. Грацилис и муск. Аддуктур магнус с р-ри 20,7 мм (предно/заден), 12,5 мм (медио/латерален),12мм (кранио/каудалeн). Нодулите са хиперинтенсни на Т2 и STIR образите. Визуализират се два други нодула разположени по предната повърхност субкутанно пред муск. Iарториус- единият по-дълбок, леко нараснал по р-ри в сравнение с предходното МР от 19,5/6,5/15,3мм на 19,5 /9/16,5 мм. Проксимално се визуализира голям нодул по хода на артерия и вена феморалис- вероятно ЛВ, който е наластнал в сравнение с предходното изследване от 13мм на 28,3мм. Закл. Прогресия в размерите на известните нодули с наличие на новопоявил се възел. Прогресия на заболяването.

260

Фиг.170 МРТ данни за прогресия в размерите на известни нодули, с наличие на новопоявила се лезия.

6.Екстранодален НеХочкинов лимфом на кожата (смесендребноклетъчен и едроклетъчен фоликуларен) Заболяването датира от мес. Септември 2005 г., когато по повод еритемна плака в интерскапуларната област / повече в ляво/ е взета биопсия с Хист. резултат№1405 – Лимфоцитома кутис бенигна. В последствие през 2012г се установява подутина в областта на лява скапула, която нараствала постепенно, с билки , силно зачервяване и изтичане на секрет. Приет в МБАЛ „ Еврохоспитал” ООД- Отделение по хирургияВарна, където на 07.03.2013 г е извършена радикална ексцизия на кожната лезия. Хистология / консулт с проф. Ангелов- №647-650: Туморна тъкан с дифузен строеж, разрастваща в ретикуларния слой на дермата и хиподермата. В някои зони инфилтрира към повърхността и достига епидермиса. Изградена от малки, приличащи на лимфоидни клетки със сравнително оскъдна цитоплазма. Ядрата им са овални с изразен полиморфизъм с рехав хроматин. Част от тях са с малки точковидни нуклеоли. Значителен брой атипични митози. № 650 А,Б,В, Г- резекционни линии: Не се открива ту инфилтрация. Закл. Дребноклетъчен малигнен бластом ДД : 1/ Дифузен екстранодален Нехочкинов лимфом; 2/ Merckell cell карцином; 3/ Дребноклетъчен малигнен меланом; 4/ Недиференциран дребноклетъчен карцином. Препоръчва се фенотипизиране чрез ИХХ. Ревизия на Хист. резултатКожа и подкожие с инфилтрация и разслояване на напречнонабраздената мускулна тъкан от малки до средни по размери лимфоидни клетки с неправилни ядра с оскъдна цитоплазма с примес на по-големи клетки с везикуларни ядра с нуклеоли, разположени под ядрената мембрана с формиране на фоликулоподобни сруктури с преход в дифузни участъци; липсва ангажиране на епидермиса. ИХХ- дифузна и интензивна експресия на СД45, СД 20; умерена до интензивна експресия на СД10 в туморните клетки; слаба и дифузна ядрена и цитоплазмена експресия на Bс16; пръснати MUMI, СД5,СД3 позитивни клетки, предимно около фоликуларните структури и в по-малка м/у неопластичните клетки- липсват позитивни на СД138 и СД30 клетки. Слаба експресия на Bс12, предимно в неопластичните нодули.Кi 67 в над 40% от ядрата на

туморните клетки. Заключение: Морфологична картина на първичен кожен лимфом на фоликуларния център. Предоперативен локален статус: Подутина в лявата скапуларна област с р-ри 10/8 см. Надлежаща кожа- силно зачервена, оточна, в центъра се наблюдава язва с р-ри 1/1см. Данни за флуктуация. Следоперативен КТ на гръдна клетка, корем и малък таз/ 03.04.2013г- Нормален белодробен паренхим; паренхимни органи- б.о. Липсват сигнификантно уголемени ЛВ (Фиг.171). Следоперативни фиброзни промени в областта на гръдната стенадорзално. Трепанобиопсия- Без данни за инфилтрация.

Фиг.171 Следоперативен КТ на гръдна клетка- следоперативни фиброзни промени в областта на гръдната стена-дорзално. Пациентът е провел 4 курса ПХТ по схема R-CHOP. След ПХТ- контролен КТ ( Фиг.172)

Фиг.172 Контролен КТ на гръдна клетка след 4 курса ПХТ. Лъчелечение: Въпреки радикалната операция с чисти резекционни линии бе проведена следоперативна адитивна повърхностна рентгенова терапия в областта на оперативното ложе с ДОД-2 Gy до ООД 48 Gy.

7.Екстранодален дифузен В-едроклетъчен НеХочкинов лимфом на мезофаринкса Касае е се за мъж на 87 г. По повод на дисфагия и съмнения за туморна формация в дясна тонзила в УМБАЛ” Св. Марина” –Варна е извършена биопсия. След верификация на заболяването е насочен за стадиране в К-ка по хематология. Представен на Онкологична комисия за УНГ заболявания към СБАЛОЗ-Варна, където е преценен за перкутанно лъчелечение. Хистологична диагноза № 7694,95- Кюражоподобен материал- Морфологично описание: 7694-95- Фрагментиран материал от небна тонзила, като преобладаваща чест от материала е тъканен детрит; наличие на

262

три малки късчета тъкан инфилтрирана от атипични лимфоидни клетки с големи полиморфни ядра, някой с единични централни нуклеоли. ИХХ- туморните клетки експресират дифузно интензивно в 100% СД45 и СД20; ядрена експресия в 90% от туморните клетки на Кi 67; Огнищна пръсната експресия на СД5 от малки зрели лимфоцити; Липсва експресия на СД10 и ВСL 6. Епителният туморен маркер СК АЕ1/АЕ3 се експресира от запазения бенигнен епител. Закл.: НХЛ дифузен В едроклетъчен лимфом на небната тонзила. Локален статус (преди биопсията): Мезофарингоскопия- Ту маса в разпад, обхващаща дясната тонзила, предна и задна небна дъга и спускаща се към хипофаринкса в дясно. Предна риноскопия- спокойна носна лигавица, без патологичен секрет в предните отдели. Изследвания: Параклиника- норма, КТ- шия и меки тъкани с контраст (Фиг.173)- Повишава плътността неравномерно, инфилтрира твърдото небце и мезофаринкс. Сигнификантно увеличени ЛВ- субмандибуларни в дясно 16 мм; ляво -10мм; вътрешни цервикални вдясно до 14мм. Черен дроб- няколко хиподенсни лезии в 2-ри сегмент с р-ри до 13мм с вид на кисти. Трепанобиопсия №9423/31.05.2013- Без инфилтрация от неопластични клетки след ИХХ с СД3 и СД20.

Фиг. 173 КТ- шия и меки тъкани с контраст –Туморна маса, обхващаща дясна тонзила, предна и задна небна дъга и хипофаринкса в дясно. Сигнификантно увеличени шийни ЛВ в дясно. Лъчелечение: В областта на мезо и хипофаринкса през две странични мандибулошийни полета в 10 сеанса при ДОД 3Gy реализира ООД 30Gy; радиобиологично еквивалентно на ООД сум.38Gy. Понесе добре лъчелечението с умерено изразени лъчеви реакции.

8.Нискодиференциран сарком на маточното тяло в комбинация с високодиференциран аденокарцином Касае се за жена на 71 год. Оперирана по повод ингвинална херния в ляво. Интраоперативно се отчита увеличен ингвинален лимфен възел- суспектен за

метастатичен. След пробно абразио и хист. Доказан ендометриален карцином, на пациентката е извършена тотална лапарохистеректомия с двустранна тазова лимфна дисекция, последвана от втора операция –двустранна ингвинофемурална лимфна дисекция. От ингвиналната дисекция се доказват масивни двустранни метастази в ингвиналните лимфни възли. Хистологична диагноза №:1119011208/21.11.2012 Хистологично описание: 11190- 11193- Матка с полипозна формация в кухината, съставена от атипични ендометриални жлези и малък участък с нискодифиринциран карцином и базален ендометриум с кистично дилатирани жлези. 11194 –Истмус – ендоцервикални жлези. 11195 – Маточна шийка с кистично дилатирани ендоцервикални жлези, ендоцервицит и вакуолерна дегенерация на ектоцервикалния епител. 11196 – Яйчник с бели тела, хиперплазия на кортикалната строма и инклузионни кистички. 11197 – Маточни тръби с фиброзносклеротични промени. 11198 – Яйчник с инклузионни кистички и бели тела. 1119011200 – Два ингвинални ЛВ от ляво с тотални метастази от ниско диференциран аденокарцином.? 11201-11206 – Шест ингвинални ЛВ от дясно с метастази от ниско диференциран аденокарцином с некрози в три от тях.? 11207 –11217 Тазови ЛВ с хиперплазия на лимфните фоликули и огнищна фиброза. 11218 – Парааортален ЛВ с хиперплазия на фоликулите. Диагноза: Високо диференциран ендометроиден карцином на ендометриума- полипозна форма с малък участък от нискодиференциран карцином pТ1аN0MxG3. Метастази в леви и десни ингвинални ЛВ от нискодиференцирания аденокарцином. Локален статус (предоперативен) – ВПО и влагалище – на раждала. PVCU – гладко, цилиндрично. Матка – леко уголемена. Аднекси и параметри – не се палпират патологично променени. Интраоперативно: In situ: Матка леко уголемена, аднекси – б.о.Не се палпираха увеличени тазови и парааортални лимфни възли.

Обсъждане Ингвиналните л. Възли не са регионерни при ендометриалните карциноми. От направената ИХХ изследване на метастатичните ингвинални ЛВ и на нискодиференцирания, анапластичен ендометриален клетъчен участък най- вероятно се касае за нискодиференциран карциносарком поради ER (-), СК (+) и Vimentin (+). При начален диференциран аденокарцином засегнал само ендометриума, без ангажиране на тазовите и парааорталните ЛВ с микроскопичен участък от недиференциран карцином не е възможно масивно метастазиране в ингвиналните ЛВ двустранно, без ангажиране на тазовите и парааорталните ЛВ.

5.Мекотъканни саркоми от нашата практика в ДД-план с екстраосален Ewing сарком/РNET 1. Локално рецидивиращ миксоиден липосарком Касае се за жена на 49год. През 2002г е оперирана за първи път в лява супраклавикуларна област с хистологично доказан липом? Хистологичната диагноза датира от 2006 г, когато за втори път е оперирана по повод формация в лява супраклавикуларна област – патохистологично доказан липосарком. Поредната

264

операция на локален рецидив е през 2008 г. Тази година се появява поредният вече иноперабилен рецидив. От 2006- до 2012 г. При пациентката са извършвани локални туморни ексцизии, без друго адювантна лечение като ЛЛ или ПХТ. Преценена за предоперативно перкутанно ЛЛ. Хистологична диагноза № 5778-5786/ 04.10.2006г- Миксоиден липосарком с огнищна хондроидна метаплазия-G1; Рецидив през 2008г- Б№ 196-200рецидивиращ миксоиден липосарком-G2; Рецидив от 2012г- Б№ 2985/04.06.2012Туморна тъкан от супраклавикуларната област с морфология на адипоцитен липосарком. 2002г- Липом? Локален статус (предоперативен) от 2006г- Шия- на ъгъла в основата на шията-ляво супраклавикуларно се опипва туморна формация с диаметър над 5 см, с плътна консистенция, непроменена надлежаща кожа, сравнително подвижна. Палпаторно не може да се достигне до основата й в дълбочина. Интраоперативно: 04.10.2006г- Намерени три добре капсулирани възела с тънкостенна капсула и р-ри – 5х5х5 см; 2х5х5 см; 2х2х3 см. Макроскопски на срезжълтобелезникава повърхност, солидна. Извършена екстирпация на туморната формация. Локален статус (2012г): Ехография на шийна област- Ляво супраклавикуларно- В областта на средната трета на оперативния цикатрикс се установява формация с размери около1 см. (ЛВ?). В предната трета на оперативния цикатрикс – окръглена формация с нехомогенна структура, същата избутва съседните меки тъкани и е с р-р около 3/2 см. Консулт с гръден хирург- Рецидивът е преценен за иноперабилен. Изследвания: Параклиника- норма, КТ от 14.06.2012г (Фиг.174) – Мекотъканна лезия под оперативния цикатрикс краниално от нивото на гласните връзки, каудално супраклавикуларно достига до белодробния връх с приблизителен диаметър 7,5/9 см., вероятно локален рецидив на основното заболяване.

Фиг. 174 КТ на рецидива преди ЛЛ-14.06.2012г

Фиг.175 КТ след 1,5 мес от реализираната ООД 38 Gy- без обратна туморна динамика. Предоперативно/дефинитивно ЛЛ: В областта на рецидива (ляво супраклавикуларно) в 10 сеанса от 2 полета тип “тунел” с оловна защита за миелона при ДОД 3Gy реализира ООД 30Gy/ООДекв.38Gy. 1,5 мес. След ЛЛ се препоръчва контролен КТ на лявата шийно-надключична област (Фиг 175) и консултация с гръден хирург за преценка на оперативните възможности; при иноперабилност- довършване на ЛЛ до радикална доза с последваща ПХТ. След консултация с хирург рецидива е преценен за иноперабилен. ЛЛ бе допълнено до радикална доза- сум. Радиобиологично екв. ООД 64 Gy. Пациентката бе насочена за ПХТ.

2. Рецидивиращ добре диференциран ретроперитонеален липосарком Касае се за жена на 71 год. През 2008 г. Е оперирана по повод на добре капсулиран ретроперитонеален липосарком с последваща ПХТ- 6 курса. Мес. Май 2013г по повод на подуване и болки в корема е доказан рецидив. На 11.06.2013 г. В МБАЛ „ Св. Марина” е извършена екстирпация на рецидива с парциална резекция на левия уретер. Насочена за следоперативно перкутанно ЛЛ. Хистологичен резултат/2008 г. Туморно разрастване с фиброзна капсула, представено от различни по р-р адипоцити, пръснати едно- и многоядрени атипични клетки с хиперхромни ядра, проминиращи нуклеоли и еозинофилна цитоплазма, множество тромбозирали съдове и зони с умерен лимфоцитарен инфилтрат. Закл. Високо диференциран липосарком Биопсия №10716-19/2013г. – Материали от туморната формация- гнезда и повлекла от малки липобласти с проминираща, огнищно ПАС+ миксоидна строма; мономорфни окръглени или леко източени нелипогенни мезенхимни клетки, отчасти със снопчест строеж; липсват гигантски многоядрени клетки и атипични митози; на места по-изразен целуларитет. Меки тъкани с кръвоизливи, липсват ЛВ. Материал от уретер- липсва туморна инфилтрация. Диагноза- Високо диференциран G1 миксоиден липосарком- рецидив. Интраоперативно/2008г: Ту формация с диам. 30/20 см избутваща всички коремни органи в двата латерални канала. Макроскопски: Ту маса с общи р-ри 30/20/13 см. Капсулирана с нодулирана повърхност, умерено плътна консистенция, хомогенна жълтеникава срезна повърхност с вид на мастна тъкан. Локален статус (предоперативен): На нивото на гръдния кош, палпаторно меки коремни стени. Слаба болка в ляво от пъпа, където се палпира ту формация с р-ри около 5/6 см с мека консистенция. Интраоперативно/2013г: туморна формация м/у мезосигмата и аднексите с макроскопски данни за инфилтрация към левия уретер. След консулт с уролог интраоперативно се взе решение за отстраняване на ту формацията с частична резекция на левия уретер. Изследвания:Параклиника- норма, КТ на коремни органи (Фиг.176.) 10.05.2013г—Черен дроб, бъбреци и пикочен мехурб.о. На нивото на Л5-S1 в ляво от срединната линия се позитивира лезия с р-ри 58/62/48 мм, която не променя плътносттната си характеристика на нативното и постконтрастно скениране – най-вероятно се касае за рецидив. Без данни за асцит, патолог. Променени ЛВ и огнищни лезии по костите .

266

Фиг.176 Предоперативен КТ на рецидивиращ миксоиден липосарком Следоперативно ЛЛ: В областта на рецидива през 3 полета /едно задно и две странични със защита на червата и пикочния мехур с ДОД 2,5Gy до ООД екв. 56 Gy. Понесе добре лъчелечението без лъчеви реакции.

3. Рецидивиращ миксоиден липосарком Касае се за 28 год. жена. Заболяването датира от 2007 г по повод на формация в дорзалната област на дясно бедро. Първата операция е през 2007г., последвана от рецидив през 2011г, когато е извършена реоперация. От началото на 2012 г. Под старите цикатрикси се появяват нови нарастващи формации, съпроводени от болка при движение. За трети път оперирана в УСБАЛО” Проф. Б. Бойчев”, където е извършена максимално радикална операция. Представена на Онкологична комисия към СБАЛОЗ-Варна, където е преценена за следоперативно перкутанно лъчелечение. Хистологичен резултат Б№ 347/353 от 07.02.2011г- Миксоиден липосарком– G1-2 Хистологичен резултат № 2012/195-196 от 30.03.2012 г- Миксоиден липосарком. Рецидив Доц. Михова. Всички резекционни линии чисти. Локален статус (2007г.)- КТ на двете бедра- В областта на дясно бедро откъм задната му повърхност се позитивира патологична лезия с р-ри 8см/ 5,8см /10 см. – предно-заден, напречен и надлъжен. Лезията е разположена срединно, в непосредствена близост до феморалните съдове, без данни за тяхното ангажиране. Откъм медиалният контур се визуализират вкалцявания. Лезията е лобулирана с измерени плътностни абсорбционни коефициенти в диапазона минус 9 до плюс 12 ХЕстойности еквивалентни на течност със серозен характер, без примеси на кръв. След аплициране на к.м.- лезията не променя плътността си. Съседните мускули обграждат лезията и изглеждат интактни.; Локален статус (2011г.)Интраоперативно- 6 броя туморни формации с окръглена форма, мековати с диаметър от 3 см до 7 см.; Локален статус (2012г): В дисталната трета на дясното бедро- дорзално наличие на два цикатрикса- надлъжен и диагонален с дължина 15 см. Под същите се палпират две формации с р-ри 8/5/3 см и 4/3/2 см, болезнени, подвижни, с плътна консистенция. Изследвания: Параклиника- норма; Предоперативен РЕТ/СТ от 13.03.2012г. (Фиг.177)- В дисталната част на дългата глава на муск. Бицепс феморис се отчита овална хиподенсна лезия с гладки очертания и повишен глюкозен метаболизъм SUV max 2,3. Размерите на находката са 30/21мм, а каудалния 47,5 см. Втора метаболитно активна мекотъканна лезия се установява на същото ниво, подкожно в дорзалната част на същото бедро. Лезията е с основа фасцията на задната група

мускули и е с р-ри 10/20 мм и SUV max 1,8. Костни структури- без зони с патологичен метаболизъм. Закл: ПЕТ/ СТ данни за рецидив на основното заболяване дистално в дългата глава на десния муск. Бицепс феморис, както и втора на същото ниво, комуникираща с фасцията на задната бедрена група мускули. Интраоперативно- Извърши се маскимално радикална операция с патохистологично негативни на туморни клетки резекционни линии.

Фиг.177 ПЕТ/ СТ данни за поредния рецидив на миксоиден липосарком Следоперативно ЛЛ: В областта на рецидива (дясно бедренно) през 2 полета тип “тунел” с ДОД 3Gy до ООД екв. 60 Gy. Понесе добре лъчелечението без лъчеви реакции.

4. Плеоморфен малигнен хистиоцитом в ляв глутеус Касае се за жена на 52 год. с бързо нарастнала неболезнена формация, ангажираща левия мускулус глутеус максимус. Локален статус- при палпация в областта на лява седалищна област- плътна, слабо подвижна, неболезнена формация с р-ри 20/17 см. Хист. резултат: Малигнен бластом от атипични фузиформени клетки и гигански многоядрени монструозни клетки с огнищна некроза. Плеоморфен малигнен фиброзен хистиоцитом/ недиференциран с висока степен на малигненост плеоморфен сарком/ без ИХХ. Предоперативен МРТ (Фиг.178)- Левият муск. глутеус максимус е ангажиран от голяма мекотъканна лезия с р-ри 125 мм/ преднозаден 90 мм/ вертикален 62мм. Формацията ангажира около 2/3 от обема на мускула и проминира по заден контур. Прилежащата мастна тъкан е с повишен сигнален интензитет на секвенциите с мастна супресия- като израз на инфилтрация. Структурата на лезията е комплексна, нееднородна- предимно високосигнална на Т2 образите и изоинтензна на Т1. На секвенциите с подтискане на мастите се отграничават интралезионни кистични участъци. Границите на формацията са полициклични, нерезки и недобре

268

дифинирани. Липсва инфилтрация към околните седалищни мускули. Закл. МРТ данни за малигнена формация на левия мускулус глутеус макс. С характеристика на сарком- ДД рабдомиосарком/ плеоморфен сарком. Интраоперативно: Достигна се до сакрума, към който формацията бе интимно прорастнала, последната се ексцизира заедно с мускула дорзално. Формацията инфилтрираше подкожието. Макроскопски: Лобулирана къслива умерено плътна хетерогенна формация, сивкаво-жълтеникава.

Фиг.178 МРТ данни за малигнена формация на левия глутеален мускул с характеристика на сарком Следоперативно ЛЛ: В областта на туморното ложе (ляв глутеален мускул) през 2 задни полета с ъгъл на ротация и клин с ДОД 3 Gy реализира ООД екв 60 Gy. Понесе добре ЛЛ, без лъчеви реакции. След 2 мес. От завършване на ЛЛ при контролен преглед се установяват суспектни за метастатични ингвинални ЛВ в ляво. Насочена за КТ на малък таз и ингвинални ЛВ, след което ще се прецени необходимостта от ингвинална ЛВ дисекция. Доказани белодробни метастази след 3 мес. От завършване на ЛЛ. Насочена за ПХТ.

5. Плеоморфен малигнен фиброзен хистиоцитом/ недиференциран плеоморфен сарком с висока степен на малигненост Касае се за 49 г. жена. След травма на дясна подбедрица получила подутина, която нарастнала, придружена от болка, ограничаваща движенията. На 20.04.2012г. в МБАЛ „ Еврохоспитал” Отделение по ортопедия и травматология- Варна е извършена

екстирпация на формацията. Затруднена хистологияХондром; Гигантоклетъчен тумор на меките тъкани /остеокластом на меки тъкани; След ИХХ-положителна експресия за Виментин 95%; СД68-80%; Лиозим и α-1антитрипсин- в 70% и Ки67- 80%. Туморните клетки не експресират АЕ1/АЕ3; Дезмин; СД34; гладкомускулен актин; СД117; S- протеин, Меланозома НМВ 45; СД99 и ЕМА. Патохистологично: Малигнен бластом с превалиращо ангуларно и причудливо хиперхромно и с диспергиран хроматин ядро; с видимо голяма нуклеола, подчертан ядрен полиморфизъм и обилна еозинофилна и светла цитоплазма. Цитоплазмени ядрени инклузии. Наличие на гигантски едно- и многоядрени клетки. Клетките са с дифузен строеж и огнищна полисадност; както и огнищна обилна продукция на колаген. Диагноза-Недиференциран плеоморфен сарком с висока степен на малигненост.

Фиг.179 Следоперативен МРТ на дясна подбедрица. Нормален сигнален интензитет на мускулите. Следоперативен МРТ на дясна подбедрица (Фиг.179) – Състояние след операция за малигнен бластом в меките тъкани на подбедрицата медиално от горната част на тибията. Постоперативен цикатрикс. Без паренхимни мекотъканни лезии. Нормален костно-мозъчен сигнал в тибия и фибула. Нормален сигнален интензитет на мускулите. Следоперативно ЛЛ: В областта на рецидива (дясна подбедрица) през 2 полета тип “тунел” с ДОД 3Gy до биологично екв. ООД 60 Gy. Понесе добре ЛЛ без лъчеви реакции.

6. Паравертебрален липосарком Касае се за пациент на 66 год. Заболяването датира от мес.февруари, когато след падане се появяват болки в лумбалната област. На КТ и МРТ (Фиг. 180)се установява туморна формация в областта на Л4 преценена за метастатична. След допълнителни изследвания ( КТ на бял дроб и ехография на коремни органи) не се откриват данни за първичен туморен процес. Постъпва в УМБАЛ „Св. Ив. Рилски” К-ка по неврохирургия за биопсично уточняване. Хистологичен резултат: Мастна и фиброзна тъкан с наличие на сепарирани атипични гигантски едно- и двуядрени причудливи, кръгли и фузиформени клетки с голямо кръгло и причудливо ядро с диспергиран и плътен хроматин и невинаги видима нуклеола. Цитоплазмата е обилно базофилна, с единични клетки с израстъци придаващи вид на звездовидни и невралноподобни клетки с миксоидна строма. ИХХ- туморните клетки експресират в 70% Кi 67; в 95% Виментин и Невронспецифична енолаза. Отрицателни/ не експресират: СД56; GFAP; НФ; Дезмин; SMA;

270

АЕ1/АЕ3, СД57 и S- 100 протеин. Диагноза: Атипичен липоматозен тумор/ добре диференциран липосарком.

Фиг. 180 МРТ на туморна формация в областта на Л4 преценена за метастатична. Интраоперативно: Под рентгенографски контрол се канюлира десния педикул на Л4 прешлена и с биопсична игла се взе материал от силно кръвоснабдена туморна формация, редуцираща значително консистенцията на прешлена. Бавно се инжектира 3 мл костен цимент в задната част на Л4. Същата процедура се повтори и в дясно. Допълнително с 2см. Кожна инцизия се взе материал от формацията в ляво лумбално параспинално. МРТ от 31.07.2012/след биопсия и инжектиране на костен цимент (Фиг.181): В сравнение с преходното изследване тялото на Л4 е силно биконкавно снижено с конвексно издути вентрални и дорзални очертания. Спиналния канал е стенозиран на това ниво до р-ри 14/8 мм ( напречен и сагитален). Ангажирани от процеса са педикулите на прешлена със стенозиране на неврофорамените, поизразено в дясно. Дорзално в прешлена се визуализират анинтенсни зони на всички образи, вероятно резултат от проведената вертебропластика с костен цимент. По-отчетливо видима е лезията в предните участъци на тялото на Л5, същата е леко нарастнала по размери в сравнение с предходното изследване от 02.05.2012 г. Без деформация на прешленото тяло.

Фиг.181 МРТ на лумбален гръбнак: Данни за прогресия и засягане на задната част на тялото на Л4 спрямо МРТ преди 2 седмици. Поява на нова значително по-малка лезия на Л5, разположена в предната 1/3 на този прешлен. Лъчелечение: Започна ЛЛ в областта на ту формацията ( Л3-5) на първи етап през две странични ( ляво и дясно) вертебрални полета с ДОД 3Gy до биологично екв. ООД 44 Gy, след което сюрдозаж на ниво Л4-5 до ООД сум 60 Gy.

ОБСЪЖДАНЕ НА КЛИНИЧНИТЕ СЛУЧАИ С ДИФЕРЕНЦИРАНИ И МИКСОИДНИ ЛИПОСАРКОМИ И ПЛЕОМОРФНИ МАЛИГНЕНИ ХИСТИОЦИТОМИ Горепосочените пет клинични случая с мекотъканни саркоми се представят в ДД план на екстраосалните Ewing саркоми/РNET при възрастни.  Патохистологична характеристика на липосаркомите: Според WHO липосаркомът се класификацира в 5 категории: 1/ добре диференциран, който включва адипоцити 2/ недиференциран 3/ миксоиден 4/ кръглоклетъчен 5 / плеоморфен. Приема се концепцията, че кръглоклетъчните липосаркоми са по-недиференцирани и съответстват на миксоидния вариант. Липосаркомът има три биологични форми: 1/ добре диференциран липосарком; 2/ миксоиден и/или кръглетъчен; 3/ плеоморфен. В редки случаи се наблюдават и смесени морфологични варианти, класифицирани като комбиниран или смесен тип липосарком. Хистологичната диференциация на липосаркома съответства на неговата първична локализация. Добре диференцираните липосаркоми се развиват най-често в крайниците и ретроперитонеума. Миксоидният и/или кръглетъчен липосарком, както и плеоморфният вариант се развиват предимно в крайниците, а недиференцираните липосаркоми- предимно ретроперитонеално.

272

С развитието на липосаркома се свързват генетичните промени в 12q13 хромозомата. Най-честата хромозомна транслокация се съчетава с FUS-CHOP гена, кодиращ транскриптивния фактор, отговорен за диференциацията на мастните клетки.  Плеоморфните недиференцирани саркоми се срещат често при възрастни пациенти. Най- често се локализират в крайниците и ретроперитонеално, по-рядко в други телесни области. Характерна е вретеновидната клетъчна морфология с изразен ядрен плеоморфизъм при висока митотична активност. Отчита се висок риск за хематогенни метастази -90% белодробни, 8% костни и 1% чернодробни.  Подобен КТ и МРТ образ: Малигненият фиброзен хистиоцитом, лейомиосаркомът и дезмоидните тумори се визуализират на КТ и МРТ чрез образ неразличим от този на липосаркома (миксоиден, смесен-миксоиден , кръглоклетъчен и плеоморфен тип). За ДД м/у миксоидените, кръглоклетъчните и плеоморфни мекотъканни саркоми от екстраосалните Ewing саркоми/РNET при възрастни се налага ИХХ, а при необходимост генетичен анализ на хромозомните промени. При 4-тия клиничен случай с крайно недиференциран плеоморфен малигнен хистиоцитом се потвърждава нуждата от ИХХ чрез която се поставя окончателната патохистологична диагноза. При него се установява положителна експресия към Виментин 95%; СД68- в 80%; Лиозим и α-1-антитрипсин- в 70% и Кi67-80%. Туморните клетки не експресират АЕ1/АЕ3; Дезмин; СД34; гладкомускулен актин; СД117; S-100 протеин, Меланозома НМВ 45; СД99 и ЕМА. При 5-тия клиничен случай с паравертебрален добре диференциран липосарком ИХХ отчита: положителна експресия на туморните клетки към Ki 67- в 70% и Виментин и Невронспецифична енолаза в 95%. Отрицателни/ без експресия на СД56; GFAP; НФ; Дезмин; SMA; СД57, АЕ1/АЕ3 и S- 100 протеин. Двата случая са положителни на Виментин, но отрицателни на АЕ1/АЕ3!! За екстраосалните Ewing саркоми/РNET е характерна ИХХ- положителна имунореактивност за СД99, Виментин, СД 117 (с-кит), S-100, Хромогранин-А и Синаптофизин. Генетичният анализ установява хромозомната транслокация (11;12) (q24;q12). Патохистологичната диагноза и стадия на заболяването определят комплексното лечение и преди всичко необходимостта от адювантно ЛЛ, повишаващо ЛТК (197).

7. Хондросарком на меките екстрацеребрални тъкани. Състояние след олигодендроглиом II ст. в лявата мозъчна хемисфера, след двукратни краниални операции и следоперативно лъчелечение Касае е се за млад мъж на 28 г. По повод на главоболие е направен КТ на глава и диагностицирана ту формация в лявата мозъчна хемисфера. Заболяването датира от мес. Септември 2004 г. За първи път опериран в Неврохирургията на МБАЛ” Св. Анна” Варна , където е направена частична резекция. Реопериран във ВМА София К-ка по неврохирургия – извършена субтотална туморна екстирпация. Невр. Статус преди реоперацията: Без СМРД, интактни ЧМН. Двигателни функции-латентна хемипареза в дясно, анизорефлексия. Частична експресивна афазия. КТ на глава след частичната резекция- данни за персистенция на тумора в ляво темпоропариетално. Перифокален едем. Кт след реоперацията: Изразен едем на

лявата голямомозъчна хемисфера, обширна хиподенсна зона с малки по обем кръвонасядания в областта на оперативната интервенция. През мес. Май 2005 г е проведена перкутанна лъчетерапия до ООД- 56Gy. Хист. Резултат и на двата материала: Олигодендроглиом II ст. След 8 години от предишното заболяване през 04.2013г. по повод на твърда болезнена подутина в ляво окципитално е консултиран с неврохирург от ВМА К-ка по неврохирургия и преценен за операция. Локален статус: Оперативен цикатрикс в лява темпорална област. Подутина / тумор/ в ляво окципитално с костна плътност, леко болезнена, неподвижна. МРТ на глава: Данни за ту формация с екстра и интракраниално разположение в областта на окципиталната кост в ляво супра- и субтенториално, частично субдурално в областта на лявата малкомозъчна хемисфера /ММХ/ с висока плътност. Интраоперативно: След марамедианна краниотомия в ляво окципито-субокципитално се ексцизира плътен зърнист с калцификати тумор, разположен екстракраниално, осално и епидурално над окципиталния дял в ляво, синус сагиталис супериор конфлоенс синуум , синус транзверзус, лявата ММХ и частично над дясната ММХ. В областта на лявата ММХ формацията частично ангажираше дурата и имаше субдурален растеж. Под УЗ контрол формацията се ексцизира видимо тотално. Хист. Резултат: глава- скалпмиксоиден хондросарком II ст с осификация; меки тъкани- хондросарком II ст с осификация; тумор- хондросарком III ст с осификация. Инфилтрация на малкия мозък. МРТ (Фиг.182) следоперативен на глава от 03.06.2013г- Състояние след медианно парамедианна окципито-субокципитална краниотомия в ляво. В ляво окципитосубокципитално се визуализира екстракраниална ту формация със солидна структура. Сигналният й интензитет е хипоинтензен на Т1 и нееднородно хиперинтензен на FLAIR/ Т2 образите с хипо и анинтензни фокуси (калцификати). Актуални размери на формацията са 46 мм/ трансверзален; 30 мм/ преднозаден и 35 мм/ вертикален. Медиално и краниално от паренхимната лезия се установява ивицеста кистична зона. В прилежащия паренхим на лява ММХ се проследяват фокуси с висок сигнален интензитет на Т2/FLAIR- образите1 които нямат изобразяване в Т1. Налице е компресия на лява ММХ. След приложение на Оптимарк интравенозно се отчита интензивно и нехомогенно повишаване на сигналния интензитет на паренхимната лезия, както и по периферията на кистичната компонента и по хода на мозъчните обвивки на лява ММХ. На 2 D TOF се отчита ангажиране на трансверзалния и частично на сигмоидния синус. Супратенториално в ляво- съст. След реоперация на по повод олигодендроглиом 2- ра ст. (след ревизияДоц. Каменова) и проведено лъчелечение. Установяват се постоперативни кистични промени темпоро-париетално вляво с перифокална зона на висок сигнален интензитет на Т2/FLAIR- и нисък на Т1- образите. След венозно контрастиране не се отчитат зони на абнормно повишен сигнален интензитет. Налице е лекостепенна тракция и дилатация на ляв страничен вентрикул. Закл: МР данни за резидуален ту вляво окципито- субокципитално. Разширен хист. Резултат/13.05.2013г – Спонгиозна кост, колагенизирана фиброзна тъкан и напречно набраздена мускулатура с инфилтрация от лобулиран малигнен бластом от атипични клетки с превалиращо кръгло ядро и недобре видима нуклеола, с обилна светла и еозинофилна цитоплазма. Клетките са сепарирани и групирани с известен хиперцелуларитет в периферията на лобулите. Обилие от хиалинен интрацелуларен матрикс с огнищна миксоидна дегенерация. Диагноза: Спонгиозна кост и меки тъкани – фиброзна и напречнонабраздена мускулатура с огнищна инфилтрация от умерено диференциран хондросарком/ 2-ра степен на малигненост. Тумор- Фрагменти от малкомозъчен паренхим с инфилтрация на лептоменингите от малигнен бластом от

274

атипични клетки с превалиращо ядро с диспергиран хроматин и невинаги добре видима нуклеола с обилна светла и еозинофилна цитоплазма. Туморът е с дифузен строеж, хиперцелуларитет, огнищна осификация и некрози. Диагноза: Паренхим на малък мозък с инфилтрация на лептоменингите от умерено и нискодиференциран хондросарком/2-ра и 3-та степен на малигненост с огнищна осификация и некрози.

Фиг.182 МР данни за резидуален тумор в вляво окципито- субокципитално. МРТ/1 мес. След ЛЛ (Фиг.183)- Визуализира се известната интракраниална екстрааксиална ту формация в ляво субокципитално. Лезията е частично епи- и субдурално базирана. Няма сигнификантна промяна в размерите й в сравнение с МР от мес. Юни 2013г. Установява се редукция с 50% на паренхимната част на формацията за сметка на кистичната компонента. В прилежащия паренхим на лява

ММХ персистират хиперинтензивни фокуси на Т2/ FLAIR, като в сравнение с МР от юни 2013г находката е нарастнала дискретно. Персистира компресията на лява ММХ, без динамика в сравнение с предходното изследване. След венозно контрастиране се установява сигнификантно пивишаване на сигналния интензитет по периферията на кистичната компонента, в солидния участък и по хода на прилежащите мозъчни обвивки. Супратенториално в ляво – съст. След реоперация и ЛЛ на астроцитом 2- ра степен- промени подобни на предходното изследване. Вентрикулна система- без компресия и дислокация по срединна линия. На МР артериографията – б.о. Закл: МР данни за резидуална Ту вляво окципитосубокципитално с пострадиационна (некротична) дегенерация.

Фиг.183 МРТ- резидуална Ту вляво окципито-субокципитално

5.1Имунохистохимична ДД м/у периферен PNET и мезенхимен хондросарком 25% от мезенхимните хондросаркоми се локализират в краниофациалните кости. Туморът се състои от дребни синкави кръгли до вретеновидни туморни клетки с кръгли или овални хиперхромни ядра и оскъдна цитоплазма. Понякога клетките са наредени наподобяващо на хемангиоперицитомна клетъчна структура. В цитоплазмата може да се открие гликоген. Хондроидната компонента е в малка част от туморните клетки. Не се открива остеоид, въпреки че е възможна калцификация на хондроидната клетъчна компонента. При липса на хондроидни фокуси в хондросаркомните клетки се налага ДД с рабдомиосарком, дребноклетъчен остеосарком, синовиален сарком и Ewing саркома/ pPNET. ИХХ клетъчен анализ на мезенхимния хондросарком се характеризира с положителна експресия на Виментин и MIC2 (CD99), а клетките съдържащи хрущял с експресия на S100 протеин. Вариабилна е експресията на NSE, CD57 и Дезмин. Всички посочени ИХХ клетъчни характеристики напълно съвпадат с тези на Ewing саркома/ pPNET. Основната имунохистохимична разлика е негативната експресия към Цитокератин на хондросаркома. При 50% от случаите с pPNET се отчита негативна експресия за Цитокератин. За ДД се налага електронно микроскопско изследване.

276

Библиография: 1. Barrett AW, Morgan M, Ramsay AD et al. A clinicopathologic and immunohistochemical analysis of melanotic neuroectodermal tumor of infancy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2002; 93:688–98. 2. Dehner LP, Sibley RK, Sauk Jr JJ. Malignant melanotic neuroectodermal tumor of infancy. A clinical pathologic, ultrastructural and tissue culture study. Cancer 1979; 43(4): 1389-1410. 3. Mosby EL, Lowe MW, Cobb CM, Ennis RL. Melanotic neuroectodermal tumor of infancy: Review of literature and report of a case. J Oral Maxillofacial Surg. 1992; 50:886–94. 4. Kruse-Losler B, Gaertner C, Burger H et al. Melanotic neuroectodermal tumor of infancy: systematic review of the literature and presentation of a case. Oral Surg, Oral Medicine, Oral Pathol, Oral Radiology end Endodontology 2006;102 (2):204-216. 5. Mummery JH, Pitts AT. A melanotic epithelial odontome in a child. Proc R Soc Med.1926; 19:11–21. 6. Stowens D. A pigmented tumor of infancy: The melanotic progonoma. J Pathol Bacteriol 1957;73:43– 46. 7. Halpert B, Patzer R. Maxillary tumor of retinal anlage. Surgery 1947;22:837–41. 8. Nagase M, Ueda K, Fukushima M et al. Recurrent melanotic neuroectodermal tumor of infancy. Case report and survey of 16 cases. Journal of Maxillofacial Surgery 1983; 11 (3): 131-136. 9. Billmire D, Vinocur C, Rescorla F: Malignant retroperitoneal and abdominal germ cell tumors: an intergroup study. J Pediatr Surg 2003 Mar; 38(3): 315-8; discussion 315-8. 10. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Geneva (Switzerland): World Health Organization; 2003. 10th rev, Version for 2003. 11. Aditiya V Maheshwari, Edward Y. Cheng. Ewing Sarcoma Family of Tumors J Am Acad Orthop Surg; 2010 (18) 2; 94-107. 12. Granowetter L, West DC. The Ewings sarcoma family of tumors: Ewings sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumor of bone and soft tissue. Cancer Treat Res 1997l; 92: 253-308. 13. Nascimento AG, Cooper KL, Unni KK. A cilinicopathologic study of 20 cases of large cell (atypical) Ewings sarcoma of bone. Am J of Surg Pathology 1980; 4 (1): 29-36. 14. Ewing J. Diffuse endothelioma of bone. Proc NY Pathol Soc 1921; 21: 17-24. 15. Dehner LP. Primitive Nevroectodermal Tumor and Ewing Sarcoma. Am J of Surg Pathol, 1993; 17(1):1-13. 16. Daw J.L., Wiedrich T.A., Bauer B.S. Congenital primitive neuroectodermal tumor of the hand: a case report. J Hand Surg Am 1997; 22:743-746. 17. Deb RA, Desai SB, Amonkar PP et al. Primary primitive neuroectodermal tumour of the parotid gland. Hystpathology Vol 33, 4, 2002, 375-378. 18. Lee H. Moffitt Advanced-Technology Radiation Therapy for Bone Sarcomas: Ewing’s sarcoma. Cancer Control 2008; 15 (1):21-37. 19. Delattre O, Zueman J, Plougastel B et al. Gene fusion with an ETS DNA- binding domain caused by chromosome translocation in human tumours. Nature 1992; 359: 162-165. 20. Deme S, Ang LC, Skaf G, Rowed DW. Primary intramedullary primitive neuroectodermal tumor of the spinal cord: Case report and review of the literature. Neurosurgery 1997; 41:1417-20. 21. Dickman PS, Triche TJ. Extraskeletal Ewing’s sarcoma versus primitive rhabdomyosarcoma: diagnostic criteria and clinical correlation. Human Pathol 1986; 17: 881-893. 22. Donaldson SS, Torrey M, Ling MP et al. A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing’s sarcoma: end results of POG 8346. Int J of Rad Oncol Biol Physics 1998; 42 (1):125-35. 23. Dahlin DC, Unni KK. Ewing’s tumor. In Sringfield IL, Charles C Thomas (editors). Bone tumors. Edinburgh 1986; 322-336. 24. Dunst J, Jabar S, Paulussen M, Jurgens H. Local therapy of Ewing’s sarcoma: radiotherapy aspects. Klin Padiatr 1994; 206 (4): 277-281. 25. Dunst J M, Sauer R, Burgers. V. Et al. Radiation therapy as local treatment in Ewing’s sarcoma. Results of the cooperative ewing’s sarcoma studies cess 81 and cess 86.Cancer 1991 ; 67(11) : 2818– 2825. 26. Dunst J, Hoffmann C, Ahrens S, Jurgens H. Surgery versus radiotherapy in Ewing’s sarcoma with good quine is. Analysis of the CESS-86 data. Strahlenther Oncol 1996; 172 (5): 244-48. 27. Schuck A, Hofmann J, Rube C et al. Radiotherapy in Ewings sarcoma and PNET of the chest wall results of the trials CESS 81, CESS 86 and EICESS 92. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (5): 10011006.

28. Hristozova I,Gabrovski SG. Complex treatment of intracranial germ cell tumours. 6-th Congress of BUON 13-16.09.2006 Sofia SIOP XXXXIV Meeting- Abstr.479. 29. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop Relat Res 1980; 153: 106-120. 30. Маргарита Каменова. Имунохистохимиятамултифункционален инструмент в морфологичната диагностика. Онкология Health.bg Списание за здравна политика и медицина 2013;1:10-12. 31. Desai SS, Jambhekar NA. Pathology of Ewing’s sarcoma/PNET: Current opinion and emerging concepts. Indian J Orthop 2010;44:363-8. 32. Rorie CJ, Thomas VD, Chen P, Pierce HH, O’Bryan JP, Weissman BE. The Ews/Fli-1 fusion gene switches the differentiation program of neuroblastomas to Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumors. Cancer Res 2004;64:1266-77. 33. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Geneva (Switzerland): World Health Organization; 2003. 10th rev, Version for 2003. 34. Isolato PA, Agbi C, Davidson B. Primary primitive neuroectodermal tumor of the cauda quine. Hum Pathol 2000; 31: 999-1001. 35. Ferrari A, Casanova M, Bisogno G et al. Clear cell sarcoma of tendons and aponeuroses in pediatric patients: a report from the Italian and German Soft Tissue Sarcoma Cooperative Group. Cancer 2002; 94(12):3269-76. 36. Narasimhan, K., Kucuk, O., Lin H. S. Et al. Sinovial mucoal melanoma: A 13-year experience at a single institution. Skull Base 2009; 19 (4):255-62. 37. Thompson, L.D.R., Wieneke, J.A., Miettinen, M. Sinonasal tract and nasopharyngeal melanomas: A clinicopathologic study of 115 case with a proposed staging system. American Journal of Surgical Pathology 2003, Vol.27, 5:594-611. 38. Brandwein, M.S., Rothstein, A., Lawson W. et al. Sinonasal melanoma: A clinicopathologic study of 25 cases and literature meta-analysis. Archives 0f Otolaryngology- Head and Neck Surgery 1997; 123 (3):290-296. 39. Andersen, L.J., Berthelsen, A, Hansen, H.S. Malignant melanoma of the upper respiratory tract and oral cavity. Journal of Otolaryngology 1992; 21(3):180-185. 40. Larson D. D.and Larson J. D. Head and Neck melanoma. Clin Plastic Surg 2010, 37: 73-77. 41. Kienstra, M. A. and Padhya, T.A. Head and neck melanoma. Cancer Control 2005, 12 (4) : 242-247. 42. Mucke, T., Holzle, F., Kesting M.R. et al. Tumor size and depth in primary malignant melanoma in the oral cavity influences survival. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009, 67:1409-115. 43. Rapini, R.P., Goliz, L.E., Greer, R.O. Jr. et al. Primary malignant melanoma of the oral cavity. A review of 177 cases. Cancer 1985, 55:1543. 44. Patel, S.G., Prasad, M.L., Escrig, M. et al. Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck. Head and neck 2002; 24: 247-257. 45. Prasad, M.L., Patel, S.G., Huvos, A.G. Primary mucosal melanoma of the head and neck: A proposal for microstaging localized, stage I (lymph node-negative) tumors. Cancer 2004; 100:1657. 46. Prasad, M.L., Busam, K. J., Patel, S.G. et al. Clinicopathologic differences in malignant melanoma arising in oral squamous and sinonasal respiratory mucosa of the upper aerodigestive tract. Arch Pathol Lab Med 2003; 127:997-1002. 47. Prasad, M.L., Patel, S.G. Busam, K. J. Primary mucosal desmoplastic melanoma of the head and neck. Head and neck 2004, 26: 373-377. 48. Rapini, R.P., Goliz, L.E., Greer, R.O. Jr. et al. Primary malignant melanoma of the oral cavity. A review of 177 cases. Cancer 1985, 55:1543. 49. Owens, J.M., Roberts, D.B., Myers, J.N. The role of postoperative radiotherapy in the treatment of mucosal melanomas of the head and neck region. Archives 0f Otolaryngology- Head and Neck Surgery 2003, 129: 864-868. 50. Krengli, M., Masini L., Kaanders, J.H.A.M. et al. Radiotherapy in the treatment in the mucosal melanomas of the upper aero-digestive tract. A rare cancer network study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006, 65:751-759. 51. Meleti, M.,Leemans, C.R.,deBree, R. Et al. Head and Neck Head mucosal melanoma: experience with 42 patients, with emphasis on the role of postoperative radiotherapy. Head and Neck 2008,30:154351.

278

52. Krengli, M., Jereczek-Fossa, A.B., Kaanders, J.H.A.M. et al. What is the role of radiotherapy in the treatment of mucosal melanoma of the head and neck? Critical Reviews in Oncology/ Hematology 2008, 65:121-128. 53. Penel N, Mallet Y, Mirabel X et al. Head and Neck mucosal melanoma. American Journal Clin Oncol 2005, 26 :626-630. 54. Ballo,T., Garden, A.S., Myers, J.N. et al. Melanoma metastatic to cervical lymphnode: can radiotherapy replice formal dissection after local excision of nodal disease? Head and Neck 2005, 27:718-21. 55. Temam S, Mamelle G., Maranas P. et al. Postoperative radiotherapy for primary mucosal melanomas of the head and neck. Cancer 2005, 103:313-319. 56. Manolidis S, Donald PJ. Malignant mucosal melanoma in the head and neck. Review f the literature and report of 14 patients. Cancer 1997, 80 (8): 1373-1386. 57. Gilligan, D., Slevin, N.J. Radical radiotherapy for 28 cases of mucosal melanoma in the nasal cavity ad sinuses. Br J Radiol 1991, 64:1147-50. 58. Eliazer S, Spencer J, Ye D, Olson E, Ilaria RL Jr. Alteration of mesodermal cell differentiation by EWS/FLI-1, the oncogene implicated in Ewing’s sarcoma. Mol Cell Biol 2003;23:482-92. 59. Nilsson G, Wang M, Wejde J, Kreicbergs A, Larsson O. Detection of EWS/FLI-1 by immunostaining. An adjunctive tool in diagnosis of Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal tumour on cytological samples and paraffin-embedded archival material. Sarcoma 1999;3:25-32. 60. Tural D, Mandel N M Dervisoglu S et al. Extraskeletal Ewing’s Sarcoma Family of Tumors in Adults: Prognostic Factors and Clinical Outcome Jpn. J. Clin. Oncol. 2012; 42 (5): 420-426. 61. Verrill MW, Judson IR, Harmer CL et al. Ewings sarcoma and primitive neuroectodermal tumor in adults: are they different Ewings sarcomd and primitive neuroectodermal tumor in children? J Clin Oncol 1997; 15(7):2611-21. 62. Isreal M, Miser J, Triche TJ. Neuroepithelial tumours in Pizz PA, PoplackDg (ed): Pediatric Oncology, Philadelphia, Lippincott 1989; 29: 923-34. 63. De Giorgi U, Rosti G, Slavin S: Salvage high-dose chemotherapy for children with extragonadal germ-cell tumours. Br J Cancer 2005; 93(4): 412-7. 64. Schropp KP, Lobe TE, Rao B, et al: Sacrococcygeal teratoma: the experience of four decades. J Pediatr Surg 1992; 27(8): 1075-8; discussion 1078-9. 65. Tinsa F, Jallouli M, Douira W et al. Atypical Teroid/ Rabdoid Tumor of the Spine in a 4-Year-Old. Jchild Neurol 2008; 23 (12):1439-1442. 66. Aguirre P, Scully R.E. Malignant neuroectodermal tumor of the ovary, a distinctive form of monodermal teratoma. Report of five cases. Am J Surg Pathol 1982; 6:283-292. 67. Packer RJ, Beigel JA, Blaney S, et al: Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system: Report on workshop. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24:337-342. 68. Böör A, Jurkovic I, Friedmann I, et al. Extraskeletal Ewing’s sarcoma of the nose. Journal of Laryngology Otology (2001), 115: 74-76. 69. Casella R, Moch H, Rochlitz Ch. Et al. Metastatic Primitive Neuroectodermal Tumor of the Kidney in Adults. Eur Urol 2001; 39:613-617. 70. Mor Y, Nass D, Raviv G, Neumann Y, et al. Malignant peripheral primitive neuroectodermal tumour of the kidney. Med Peditr Oncol 1994; 23: 437-40. 71. Cai C, Zhang Q, Shen C, Hu X. Primary intraspinal primitive neuroectodermal tumor: A case report and review of literature. J Pediatr Neurosci 2008; 3:154-6. 72. Tefft M, Vawter GF, Mitus A . Paravertebral round cell tumors in children. Radiology. 1969; 92: 15011509. 73. Kampman WA, Kros JM, De Jong TH, Lequin MH. Primitive neuroectodermal tumours (PNETs) located in the spinal canal; the relevance of classification as central or peripheral PNET: Case report of a primary spinal PNET occurrence with a critical literature review. J Neurooncol 2006; 77: 65-72. 74. Isefuku S, Seki M, Tajino T et al. Ewings sarcoma in spinal nerve root: A case report and review of the literature. Tohoku J Exp Med 2006;209:369-377. 75. MK Narula, Nishant Gupta, Rama Anand and Sudhir Kapoor. Extraosseous Ewings sarcoma / primitive neuroectodermal tumor of the sacral nerve plexus. Indian J Radiol Imaging 2009; 19 (2):151154. 76. Kasper GJ, Kamphrost W, van de Graff M et al. Primary spinal epidural extraosseous Ewings sarcoma. Cancer 1991; 68: 648-54.

77. Rud NP, Reiman HM, Pritchard DJ et al. Extraosseous Ewings sarcoma: A stady of 42 cases. Cancer 1989;64: 1548-53. 78. Osborn Anne G. Illustrated by Jullian Macck. Cysts, Tumors, and Tumorlike lesions of the Spine and spinal cord. In Diagnostic Neuroradiology. Harcourt Brace and Company. 1994: 876-915. 79. Мoeller KK, Coventry, Jernigan S, Moriarty TM. Atypical Teroid/ Rabdoid Tumor of the Spine. AJNR Am J of Neuroradiology 2007; 28 (3):593-595. 80. Tamiya T, Nakashima H, Ono Y, et al. “Spinal atypical teratoid/rhabdoid tumor in an infant”. Pediatr Neurosurg 2000; 32 (3): 145–9. 81. Tanizaki Y, Oka H, Utsuki S, et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumor arising from the spinal cord: Case report and review of the literature. Clin Neuropathol 2006; 25:81-5. 82. Agrawal A, Bhake A, Cincu R. Giant lumbar paraspinal atypical teratoid/rhabdoid tumor in a child. J Can Res Ther 2009; 5:318-20. 83. Takeda S, Miyoshi S, Ohta M, Minami M, Masaoka A, Matsuda H. Primary germ cell tumors in the mediastinum. A 50-year experience at a single Japanese institution. Cancer 2003;97:367–6. 84. Howlett DC, King AP, Jarosz JM, et al. Imaging and pathological features of primary malignant rhabdoid tumours of the brain and spine. Neuroradiology 1997; 39:719-23. 85. Tekautz TM, Fuller CE, Blaney S, et al. “Atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRT): improved survival in children 3 years of age and older with radiation therapy and high-dose alkylator-based chemotherapy”. J. Clin. Oncol. 2005 ; 23 (7) : 1491–9. 86. И.Христозова. Злокачествени новообразувания в детската възраст. 2005 Докторска Дисертация. 87. Zlotecki RA, Katz TS, Morris CG et al. Adjuvant radiation therapy for resectable retroperitoneal soft tissue sarcoma: the University of Florida experience. Am J Clin Oncol. 2005 Jun;28(3):310-6. 88. Peabody TD, Simon MA. Principles of staging of soft-tissue sarcomas. Ilin Orthop Relat Res 1993; (289) :19-31. 89. Stander H, Turesson I, Cavallin- Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcomas. 2003; 42 (5-6): 516-31. 90. Aradhana Kaushal and Deborah Citrin. The Role Radiation Therapy in the Management of Sarcomas. Surg Clin North Am. 2008 June; 88(3): 629. 91. Zimmermann T, Blutters S R, Berghauser KH et al. Der primitive neuroektodermale tumor. Chirurg 1997; 68:732-737. 92. Raabbani F, Gleave ME,Coppin CM. Teratoma in primary testis tumor reduces complete response rates in the retroperitoneal lymph node dissection of stage Iib germ cell tumors with teratomatous elements. Cancer 1996; 1:78(3):480-486. 93. Askin FB, Rosai J, Silbley RK. Et al. Malignant small cell tumor of the thoracopulmonary region in childhood: a distinctive clinicopathologie entity of uncertain histogenesis. Cancer 1979 ; 43 : 2438-2451. 94. Contesso G, Lombart-Bosch A, Terrier P et al. Does malignant small round cell tumor of the thoracopulmonary region (Askin tumor) constitute a clinicopathologic entity? An analysis of 30 cases with immunohistochemical and electron-microscopic support treated at the Institute Gustave Roussy. Cancer 1992; 69: 1012-1020. 95. Dorfman HD, Czerniak B. Bone tumors. Jts Ed.St.Louis.Mosby; 1998;649-653. 96. Berg H, Rijn R, Merks J. Management of tumors of the chest wall in childhood: A review. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30:214-21. 97. Schmith D, Hermann C, Jurgens H et al. Malign peripheral neuroectodermal tumor and its necessary distinction from Ewings sarcoma. Cancer 1991;68:2251-2259. 98. Ascoy F, Zsan H, Derviolu S et al. Parietal kemik yerle imli Ewing sarkomu. Trk Patologji Dergisi 1994;10:56-58. 99. Fraser RS, Pare PD, Colman N et al. Diagnosis of diseases of the chest. 4-th ed. USA WB Sannders Company 1999;3028-3029. 100. Jürgens H, Bier V, Harms D et al. Malignant peripheral neuroectodermal tumors – A retrospective analysis of 42 patients. Cancer 1988;61:349-57. 101. Christiansen S, Semik M, Dockhorn-Dworniczak B et al. Diagnosis, treatment and outcome of patients with Askin tumors. Thorac Cardiov Surg 2000;48:311-5. 102. Takasaki K, Sakihama N, Takahashi H. A case with sinonasal teratocarcinosarcoma in the nasal cavity end ethmoidal sinus. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006; 263 (6): 586-91.

280

103. Veronesi G, Spaggiari L, De Pas T. et al. Preoperative chemotherapy is essential for conservative surgery of Askin tumors. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 428-429. 104. Shamberger RC, Laquaglia MP, Krailo MD et al. Ewing sarcoma of the rib: Results of the intergroup study with analysis of outcome by timing of resection. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119:1154-61. 105. Shamberger RC, LaQuaglia MP, Gebhardt MC et al. Ewing sarcoma/ PNET of chest wall- Impact of initial versus delayed resection on the tumor margins, survival and use of radiation therapy. Ann Surg 2003;238:563-8. 106. Iezzoni JC and Mills SE. Undifferentiated smoll round cell tumors of the sinonasal tract. Differential diagnosis Update. Am J Clin Pathol 2005; 124(Suppl 1):110-121. 107. Ц.Русева, Л.Маринова, И.Христозова, Др.Бобев. Нашият опит в лечението на злокачествените новообразувания на назофаринкса у децата. Рентгенология Радиология 1995 ; 2: 25-28. 108. Marinova, L., Yordanov, K., Sapundgiev, N. Primary mucosal sinonasal melanoma—Case report and review of the literature.The role of complex treatment-surgery and adjuvant radiotherapy. Reports of Practical Oncology & Radiotherapy, 2011; 16 (1), 40-43. 109. Л. Маринова, К. Йорданов, Н. Сапунджиев, Ив. Ценов- Първичен синоназален малигнен меланом- клиничен случай от нашата практика. Налага ли се адювантно следоперативно лечение? Международен бюлетин по ото- рино- ларингология ; 2010; година VI ; 2: 15-19. 110. Л. Маринова, Ц. Русева. Сарком на Ewing в детската и юношеска възраст. Рентгенология Радиология 1996; 3: 5-9. 111. Ц. Русева, Л. Маринова, И. Христозова, Т. Соколов. Лъчевата терапия в комплексното лечение на саркома на Ewing. Рентгенология Радиология 1997; 1 : 32-35. 112. Маринова Л, Русева Ц., Христозова И, Бобев Др. , Щърбанов И., Переновска П. Профилактично облъчване на белите дробове при саркома на Ewing. Педиатрия; 1997; 1: 12-13. 113. И Христозова, Маринова Л, Переновска П. Профилактично белодробно облъчване в комплексното лечение на деца с неметастазирал сарком на Ewing. Наука Пулмология; 2008; 2: 5860. 114. L. Marinova, I Christosova, D. Bobev, I. Starbanov. Soft tissue metastatic disease in girl with Ewings sarcoma treated with combined chemoradiotherapy. J. BUON; 4, 1998: 85-88. 115. Ц. Русева, Л. Маринова, И. Христозова, Т. Соколов. Лъчевата терапия в комплексното лечение на саркома на Ewing. Осми национален конгрес по рентгенология, радиология и радиобиология Варна, 6-8 окт. 1995 Рентгенология и радиология Suppl.95- 60 стр. 116. I. Christozova, L. Marinova, Dr Bobev, Tz. Russeva, I. Starbanov. Treatment results in Ewings sarcoma. SIOP XXVIII Meeting- Medical and Pediatric Oncology Vol.27 (4) 1996; Abstracts 10 /p. 376. 117. Christozova, P. Perenovska and L. Marinova. Preventive radiotherapy of lungs in children with Ewing Sarcoma–37th Congress of the International Society of Pediatric Oncology Vancouver, British Columbia, Canada. September 20-24, 2005. Публикуван абстракт в Pediatric blood\ Cancer, Vol.45, Number4; 37th Congress of the International Society of Pediatric Oncology SIOP 2005- PM 002 -557. 118. И. Христозова, Л. Маринова, П. Переновска. Превантивна лъчетерапия на белите дробове при деца със сарком на Юинг.IX-та Национална конференция за ОПЛ и педиатри с международно участие. Слънчев бряг 23-25. Май 2008 – доклад и постер. 119. L. Marinova, I. Christozova, I. Starbanov.Preventive lung radiotherapy in children with Ewing sarcoma. 29th Balkan Мedical Week, Ecology, Man, Health. 28-30 September 2006, Golden Sands, Varna, Bulgaria- P- 134. 120. Л. Маринова Лъчелечение на солидните тумори в детската възраст. Петексон 2002 121. Л. Маринова, Т. Хаджиева. Ръководство по радиобиология. 2009- издателство Галакта 122. T. Hadjieva, L. Marinova, T. Ljubenov et al. Simultaneus chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy for advanced nasopharyngeal cancer improve 5-year survival. J BUON 2000;5(4):415420. 123. Hajime Abe, Thoru Tani, Hiroyuki Naitoh et Masashi Kodama. Retroperitoneal Germ Cell Tumor Treated by PveBV Chemotherapy: A case report. Jap J of Clin Oncol 1999; 29: 261-263. 124. L. Marinova. Retroperitoneal primitive neuroectodermal tumour (PNET). A case report and review of the literature. Reports of Practical Oncology & Radiotherapy, 2009 Vol. 14(6): 221-224. 125. Pooja Agarwal, Susmita S., Sanjeev K. Et al. Melanotic neuroectodermal tumor of infancy: Presentation of a case affecting the maxilla. J Oral Maxillofac Pathol. 2010 Jan-Jun;14(1):29–32.

126. Albrecht CF, Weiss E, Schulz-Schaeffer WJ, Albrecht T, Fauser S, Wickboldt J, et al . Primary intraspinal primitive neuroectodermal tumor: Report of two cases and review of the literature. J Neurooncol 2003; 61:113-20. 127. Angervall L, Enzinger FM. Extraskeletal neoplasm resembling Ewing’s sarcoma. Cancer 1975; 36: 240-251. 128. Atkinson GO, Jr, Davis PC, Patrick LE, Winn KJ, Ball TJ, Wyly JB. Melanotic neuroectodermal tumor of infancy: MR findings and a review of the literature. Pediatr Radiol. 1989; 20:20–2. 129. Baldini EH, Dimetri D G, Fletcher DM et al. Adverse Effect of Older Age and Primary Extraosseous Disease on Outcome. Ann Surg. 1999 July; 230(1): 79. 130. Beirli K, Arslan C, Tüzün H, Öz B. The primitive neuroectodermal tumor of the heart. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 18:619-621. 131. Bukowski, RM, Wolf, M, Kulander, BG, et al Alternating combination chemotherapy in patients with extragonadal germ cell tumors: a Southwest Oncology Group study. Cancer 1993;71,2631-2638. 132. Burke MJ, Walterhouse DO, Jacobsohn DA, Duerst RE, Kletzel M. Tandem high-dose chemotherapy with autologous peripheral hematopoietic progenitor cell rescue as consolidation therapy for patients with high-risk Ewing family tumors. Pediatr Blood Cancer 2007; 49:196-8. 133. Cuesta-Mejias T, de Leon-Bojorge B, Rivas-Hernandes A et al. An atypical rhabdoid/ teratoid tumor. A presentation of three cases and review of the literature. Rev Neurol 2001;32(7):618-24. 134. Dahlin DC, Unni KK. Ewing’s tumor. In Sringfield IL, Charles C Thomas (editors). Bone tumors. Edinburgh 1986; pp 322-336. 135. Deenik W, Mooi WJ, Rutgers EJ et al. Clear cell sarcoma (malignant melanoma) of soft parts: A clinicopathologic study of 30 cases. Cancer 1999 ;86(6):969-75. 136. Flechon A, Biron P, Philip I, et al: High dose chemotherapy with autologous stem cell support in the treatment of germ cell tumors: experience of the centre Leon-Berard between 1982 and 1996. Bull Cancer 1999; 86(4): 391-9. 137. Fragetta F, Magro G, Vasquez E. Primitive neuroectodermal tumor of the uterus with focal cartilaginous differentiation. Histopathology 1997; 30:483-485. 138. Fukumoto S., Takamuro K., Nakanishi K., Yamoto M., Inaba S., Makimura S., Yoshikawa T., Terai T. Peripheral primitive neuroectodermal tumor involving paravertebral and retroperitoneal regions. Int Med 1997; 36:424-429. 139. Gerl A, Clemm C, Lamerz R, Wilmanns W. Cisplatin-based chemotherapy of primary extragonadal germ cell tumors. A single institution experience. Cancer 1996; 77:526–32. 140. Hain SF, O’Doherty MJ, Timothy AR, et al: Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of germ cell tumours at relapse. Br J Cancer 2000 Oct; 83(7): 863-9. 141. Hashimoto H, Tsuneyoshi M, Daimaru Y, Enjoji M. Extraskeletal Ewing’s sarcoma: a clinicopathological and electron microscopic analysis of 8 cases. Acta Pathol Jpn 1985; 35: 1087-1098. 142. Nitsche M, Hermann RM, Chstiansen H et al. Rationale for individualized therapy in sinonasal teratocarcinosarcoma: Case report. Oncologie 2005; 28:653-656. 143. Pai SA, Naresh KN, Masih K et al. Teratocarcinosarcoma of the paranasal sinuses: a clinicopathologic and immunohistochemical study. Hum Pathol 1998; 29:718-22. 144. Harimaya K, Oda Y, Matsuda S. Primitive Neuroecto dermal tumor and extraskeletal Ewing sarcoma arising primarily around the spinal column: Report of four cases and a review of the literature. Spine 2003; 28: 408-12. nd 145. Horwitz ME, Malawer MM, DeLaney T et al. In Principles and practice of pediatrie oncology. 2 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins: 1993; Ewings sarcoma family of tumors: Ewings sarcoma of bone and soft tissue and peripheral primitive neuroectodermal tumors:795-821. 146. Johnson RE, Scheithauer BW, Dahlin DC. Melanotic neuroectodermal tumor of infancy. A review of seven cases. Cancer 1983; 52(4): 661-666. 147. Kamilli I, Buttner M, Kuffer G, Zoller WG. Extraskeletal Ewing’s sarcoma: differential diagnosis of a soft tissue tumor. Bildgebung 1995; 62: 202-205. 148. Kanbour-Shakir A, Sawady J, Kanbour AI, et al. Primitive neuroectodermal tumor arising in an ovarian mature cystic teratoma: immunohistochemical and electron microscopic studies. Int J Gynecol Pathol 1993; 12:270-275. 149. Kawauchi S, Fukuda T, Miyamoto S, et al. Peripheral primitive neuroectodermal tumor of the ovary confirmed by CD99 immunostaining, karyotypic analysis, and RT-PCR for EWS/FLI-1 chimeric mRNA. Am J Surg Pathol 1998; 22:1417-1422.

282

150. Khong PL, Chan T W, Shek H et al. Imaging of Peripheral PNET: Common and Uncommon Locations. Clinical Radiology 2002; 57 (4):272-277. 151. Tanizaki Y, Oka H, Utsuki S, et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumor arising from the spinal cord: Case report and review of the literature. Clin Neuropathol 2006; 25:81-5. 152. Adams MJ, Hardenbergh PH, Constine LS, Lipshultz SE. Radiation-associated cardiovasculardisease. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 45:55-75. 153. Gaya AM, Ashford RFU.Cardiac complications of radiation therapy. Clin Oncol 2005; 17:153-9. 154. Kumar R, Reddy SJ, Wani AA, Pal L. Primary spinal primitive neuroectodermal tumor: Case series and review of the literature. Pediatr Neurosurg 2007; 43:1-6. 155. Laffan EE, Ngan BY, Navarro OM et al. Pediatric Soft- Tissue Tumors and Pseudotumors: MR Imaging Features with Pathologic Correlation. Part2- Tumors of Fibroblastic/ Myofibroblastic, So- called Fibrohistiocytic, Muskular, Lymphomatous, Neurogenic, Hair Matrix and Uncertain Origin. Radio Graphics 2009. 156. Liling Zhang, Tao Wang, Liduan Zheng et al. Primitive neuroectodermal tumor of the kidney with inferior vena cava tumor thrombus. J Natl Med Assoc 2009; 101:1291-1294. 157. Liu HH, Chen TW, Chang HS. Melanotic neuroectodermal tumor of infancy in the maxilla: A case report. Int J Paediatr Dent. 2004;14:371–5. 158. Loehrer PJ Sr, Gonin R, Nichols CR, et al: Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998; 16(7): 2500-4. 159. Loizaga JM. Whats New in Ewing Tumor? Patol Res Prac; 1993; 189(5): 616-620. 160. Lozance LA, Zafirovska KG, Bogdanovska SV, Zafirovski GJ. Primary disseminated form of Ewing’s sarcoma in association with hypercalcemia and acute renal failure. Ren Fail 1994; 16: 525-534. 161. Maheshwari V., Siddiqui F, Sherwani AR et al. Extraskeletal Ewings sarcoma- A case report. The Internet Journal of Orthopedic Surgery. 2009; 14 (1). 162. Mann JR, Raafat F, Robinson K et al: The United Kingdom Children’s Cancer Study Group’s second germ cell tumor study: carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatment for children with malignant extracranial germ cell tumors, with acceptable toxicity. J Clin Oncol 2000;18(22):3809-18. 163. Marcus RB, Cantor A, Heare TC, et al: Local control and function after twice-a-day radiotherapy for Ewings sarcoma of bone. Int. J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21(1); 1509-1515. 164. Manshani N, Jones M, Graham A, Davis R. Peripheral primitive neuroectodermal tumour of the pleura: case report and literature review. International Journal of Clinical Practice, 2007. 165. Maubec E, Avril MF, Duvillard P, et al. Mixed nonseminomatous germ cell tumor presenting as a subcutaneous tissue mass. Am J Dermatopathol 2006; 28: 523-525. 166. Mawrin C, Synowitz HJ, Kirches E, et al. Primary primitive neuroectodermal tumor of the spinal cord: Case report and review of the literature. Clin Neurol Neurosurg 2002; 104:36-40. 167. Motzer RJ, Mazumdar M, Sheinfeld J, et al: Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients. J Clin Oncol 2000; 18(6):117380. 168. Mukhopadhvay P, Gairola M, Sharma MC et al. Primary spinal epidural extraosseous Ewings sarcoma: Raport of five cases and literature review. Australes Radiol 2001; 45:372–379. 169. Nelson ZL, Newman L, Loukota RA, Williams DM. Melanotic neuroectodermal tumor of infancy: An immunohistochemical and ultrastructural study. Br J Oral Maxillofac Surg. 1995; 33:375–80. 170. Nesbit ME Jr, Gehan EA, Burgert EO Jr et al. Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewings sarcoma of bone a long-term follow-up of the First Intergroup study. J Clin Oncol 1990 ; 8 :1664-1674. 171. Park JY, Lee S, Kang HJ et al. Primary Ewing’s sarcoma-primitive neuroectodermal tumor of the uterus: A case report and literature review Gynecologic Oncology 2007, Vol 106 (2): 427-432. 172. Pectasides D, Aravantinos G, Visvikis A, et al: Platinum-based chemotherapy of primary extragonadal germ cell tumours: the Hellenic Cooperative Oncology Group experience. Oncology 1999; 57(1): 1-9. 173. Pomara G, Cappello F, Cuttano MG. Primitive neuroectodermal tumor (PNET) of the kidney: A case report. BMC Cancer 2004; 26:3. 174. Rao RD, Robins HI, Mehta MP. Late recurrence of a primitive neuro-ectodermal tumor. Oncology.2001;61 (3):189-91. 175. Rekhi B, Suryavanshi P, Desai S et al. Melanotik neuroectodermal tumor of infancy in the thigh of an infant-a rare case report with diagnostic implications. Skeletal Radiology 2011; 40 (8); 1079-1084.

176. Rescorla F, Billmire D, Stolar C. The effect of cisplatin dose and surgical resection in children with malignant germ cell tumors at the sacrococcygeal region: a pediatric intergroup trial (POG 9049/CCG 8882). J Pediatr Surg 2001; 36(1): 12-7. 177. Rescorla FJ: Pediatric germ-cell tumors. In: Pediatric Surgical Oncology. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1998: 239-266. 178. Rosai J. Neuromuscular system: Ackerman’s surgical pathology (ed 8). St. Louis:Mosby, 1996: 2306-2308. 179. Sen S, Kashyap S, Thanikachalam S. Primary primitive neuroectodermal tumor of the orbit. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2002; 39: 242-4. 180. Shindo ML, Stanley RB Jr, Kiyabu MT. Carcinosarcoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Head Neck 1990; 12:516-519. 181. Snyder KM, Mackall CL. Therapy for metastatic ESFT: Is it time to ask new questions? Pediatr Blood Cancer 2007; 49:115-6. 182. Stout AP. A tumour of the ulnar nerve. Proc NY Pathol Soc 1918; 18: 2-12. 183. Stern, S.J., Guillamondegui,O.M. Mucosal melanoma of head and neck. Head and neck 1991; 13 (1): 22-27. 184. Kingdom, T.T., Kaplan, M J. Mucosal melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Head and Neck 1995; 17 (3): 184-189. 185. Martin, J.M., Porceddu, S., Weih, L. et al. Outcomes in sinonasal mucosal melanoma.ANZ J Surg. 2004; 74: 838-842. 186. Tanaka, N., Mimura, M., Ogi, K. Еt al. Primary malignant melanoma of the oral cavity: Assessment of outcome from the clinical records of 35 paients. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2004, 33:761. 187. Tanaka, N., Amagasa T., Iwaki, H. Et al. Oral malignant melanoma in Japan, Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994, 78:81. 188. Madigan CE, Armenian SH, Malogolowkin MH, Mascarenhas L. Extracranial malignant rhabdoid tumors in childhood the childrens hospital Los Angeles experience. Cancer 2007; 110:2061-6. 189. MacDonald TJ. Aggressive infantile embryonal tumors. J Child Neurol 2008 Oct; 23(10): 1195-204. 190. Sawin RS, Conrad EU 3rd, Park JR. et al.Preresection chemotherapy improves survival for children with Askin tumors. Arch Surg 1996 ; 131 : 877-880. 191. O Brankov, I Christosova, L. Marinova. Long term survival in five rare cases with multiple primary neuroblastoma. J. BUON; 2006; 11(3): 313-316. 192. И. Христозова, Ц. Русева, Д. Бобев, Л. Маринова, И. Щърбанов. Клинични особености и лечение на естезионевробластома у децата. V-ти Национален конгрес по онкология. Онкология Приложение 30,1993 Б 4.11 стр.71. 193. I. Christozova, I. Starbanov, L. Marinova, et al.. Treatment results in rhabdomyosarcoma. EMSOS 1997; European Musculo-Skeletal Oncology Society Meeting- October 8-11 Munster, Germany. Acta Orthop Scand (Suppl 276) 1997; 68 № 51. 194. Ц. Русева, Л. Маринова, И. Христозова, Д. Бобев, И. Щърбанов. Лъчевата терапия в комплексното лечение на нефробластома.IX-ти конгрес на Българската асоциация по радиология. София 25-27 септ. 1998 Рентгенология и радиология Suppl. 98, стр.133. 195. Л. Маринова, М. Янева. Ръководство по лъчелечение за студенти;2008г издателство Галакта 196. И. Христозова, Маринова Л., Русева Ц., Бобев Др. , Щърбанов И. Клинични наблюдения при 6 деца с естезионевробластом. Педиатрия 1998; 1: 15-17. 197. А. Hinev, A. Angelov and L. Marinova. Malignant fibrous histiocytoma of the epididymis. Current Urology, 2008; 2:208-210. 198. И. Христозова, Др. Бобев, Ц. Русева, Л. Маринова Лечебни резултати и прогностични критерии при детските ембрионални тумори. 6-ти Национален Конгрес по Онкология с международно участие . София, 19-20 ноември,1999; Онкология 99 Резюмета ДЛК16 , стр. 33. 199. И. Христозова, О. Бранков, Р. Дребов, Др. Бобев, Л. Маринова, М. Панов, Т. Пенушлиев. Лечебни резултати при деца с ембрионални тумори. 1-ви Национален конгрес по детска хирургия. Пловдив 04-06. Ноември 2004г. Резюмета- 5-та сесия. 200. И. Христозова, Др. Бобев, Ц. Русева, Л. Маринова, И. Щърбанов. Лечебни резултати при деца със солидни злокачествени тумори. VIII Национален Конгрес на българските педиатри с международно участие. София- Банкя 2-4 октомври 1997. Републиканско научно дружество по педиатрия – Резюмета- стр.53.

284

201. Schneider DT, Wessalowski R, Calaminus G: Treatment of recurrent malignant sacrococcygeal germ cell tumors: analysis of 22 patients registered in the German protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. J Clin Oncol 2001; 19(7): 1951-60. 202. Dunst J, Schuck A. Role of radiotherapy in Ewing tumors. Pediatr Blood Cancer.2004;42(5):465-70. 203. Neil G. Burnet, Judith M. Bliss, and Clive L. Harmer. The Impact of Radiotherapy Dose on Local Control of Ewing’s Sarcoma of Bone. Sarcoma. 1997; 1(1): 31–38. 204. Carrie C, Helfre S, Bouffet E, Brunat-Mentigny M. Radiotherapy and Ewing tumor in children. Bull Cancer. 1995 Jul; 82(7):527-30. 205. Golubicić I, Nikitović M, Bokun J et al. Role of radiotherapy in combined therapy of soft tissue sarcoma in children and adolescents. Srp Arh Celok Lek. 2000 May-Jun;128(5-6):172-8. 206. Bacci G, Longhi A, Briccoli A, et al.: The role of surgical margins in treatment of Ewing’s sarcoma family tumors: experience of a single institution with 512 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys2006; 65 (3): 766-72. 207. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al.: Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003; 348 (8): 694-701. 208. Ferrari S, Mercuri M, Rosito P, et al.: Ifosfamide and actinomycin-D, added in the induction phase to vincristine, cyclophosphamide and doxorubicin, improve histologic response and prognosis in patients with non metastatic Ewing’s sarcoma of the extremity. J Chemother 1998; 10 (6): 484-91. 209. Smith MA, Ungerleider RS, Horowitz ME, et al.: Influence of doxorubicin dose intensity on response and outcome for patients with osteogenic sarcoma and Ewing’s sarcoma. J Natl Cancer Inst 1991; 83 (20): 1460-70. 210. Kolb EA, Kushner BH, Gorlick R, et al.: Long-term event-free survival after intensive chemotherapy for Ewing’s family of tumors in children and young adults. J Clin Oncol 2003; 21(18): 3423-30. 211. Granowetter L, Womer R, Devidas M, et al.: Dose-intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumors: a Children’s Oncology Group Study. J Clin Oncol 2009; 27 (15): 2536-41. 212. Womer RB, West DC, Krailo MD, et al.: Randomized controlled trial of interval-compressed chemotherapy for the treatment of localized Ewing sarcoma: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2012; 30 (33): 4148-54. 213. Hoffmann C, Ahrens S, Dunst J, et al.: Pelvic Ewing sarcoma: a retrospective analysis of 241 cases. Cancer 1999; 85 (4): 869-77. 214. Shamberger RC, Laquaglia MP, Krailo MD, et al.: Ewing sarcoma of the rib: results of an intergroup study with analysis of outcome by timing of resection. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119 (6): 1154-61. 215. Oberlin O, Deley MC, Bui BN, et al.: Prognostic factors in localized Ewing’s tumours and peripheral neuroectodermal tumours: the third study of the French Society of Paediatric Oncology (EW88 study). Br J Cancer 2001; 85 (11):1646-54. 216. Yock TI, Krailo M, Fryer CJ, et al.: Local control in pelvic Ewing sarcoma: analysis from INT-0091-a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24 (24): 3838-43. 217. Bramer JA, Abudu AA, Grimer RJ, et al.: Do pathological fractures influence survival and local recurrence rate in bony sarcomas? Eur J Cancer 2007; 43 (13): 1944-51. 218. Krasin MJ, Rodriguez-Galindo C, Billups CA, et al.: Definitive irradiation in multidisciplinary management of localized Ewing sarcoma family of tumors in pediatric patients: outcome and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60 (3): 830-38. 219. Rombi B, DeLaney TF, MacDonald SM, et al.: Proton radiotherapy for pediatric Ewing’s sarcoma: initial clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82 (3):1142-48. 220. Fuchs B, Valenzuela RG, Sim FH: Pathologic fracture as a complication in the treatment of Ewing’s sarcoma. Clin Orthop2003; (415): 25-30. 221. Schuck A, Ahrens S, Konarzewska A, et al. :Hemithorax irradiation for Ewing tumors of the chest wall. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54 (3): 830-38. 222. Kuttesch JF Jr, Wexler LH, Marcus RB, et al.: Second malignancies after Ewing’s sarcoma: radiation dose-dependency of secondary sarcomas. J Clin Oncol 1996;14 (10): 2818-25. 223. Буланов, Д. В. Актуальные аспекты патоморфологической диагностики опухолей семейства саркомы Юинга. 2011; Диссертация для ученая cтепень: кандидат медицинских наук .

224. Lopez J.L., Cabrera P., Ordonez R. Еt al. Role of radiation therapy in the multidisciplinary management of Ewing’s Sarcoma of bone in pediatric patients: An effective treatment for local control.Reports of Practical Oncology&Radiotherapy, 2011;16(3):103-109. 225. Choudhury KB, Sharma S, Kothari R, Majumder A. Primary extraosseous intracranial Ewings Sarcoma: Idse report and literature review. Indian J Med Paediatr Oncol 2011;32 (2):118-121.

286

V.Гонадни герминативноклетъчни тумори

Лекарят е помощник на Природата! Клавдий Гален (129 – 216 г. След Хр.)

1.Гонадни герминативноклетъчни тумори в детска възраст Произхода на герминативно-клетъчни тумори от сперматогониите на атрофични тубули е демонстриран на куче още през 1952 (Scully и Coffin). Злокачествените герминативно-клетъчни тумори при децата възникват в репродуктивните органи (яйчници и тестиси) или от ектопични герминативни клетки задържани през ембрионалното развитие в редица телесни области (сакрококцигеална, ретроперитонеална, медиастинална, централна нервна система) и много рядко във вагина, пикочен мехур, назофаринкс или черен дроб. След малигнизация на герминативните клетки се наблюдават следните злокачествени герминативно-клетъчни тумори (1) : Хистология 1. Гермином- съставен от незрели герминативни клетки. 1.1 Дисгермином- малигнен овариален GCT 1.2 Семином- тестикуларен GCT 2. Тумори с ембрионална диференциация 2.1 Тератоми-най-чести GCT при момчета 2.2 Ембрионален карцином- злокачествени тумори със склонност към метастазиране; честа тестикуларна локализация 3. Тумори с неембрионална диференциация 3.1 Ендодермален синусов тумор (на жълтъчния мехур- тумор на Teilum) - малигнени овариални и тестикуларни тумори 3.2 Хорионкарцином- рядко срещан, малигнен тумор с произход от плацентарната хорионна тъкан 3.3 Орхиобластом 4.Смесени тумори, в състава на които се откриват клетъчни компоненти на туморите с неембрионална диференциация 4.1 Смесен герминативноклетъчен тумор 4.2 Гонадобластом- рядък, доброкачествен тумор, резултат от промени в ембриогенезата на гонадите (патологична трансформация в репродуктивните органи) 4.3 Полиембриом- много рядък злокачествен овариален GCT Герминативноклетъчните тумори в детската възраст са редки. Диагностицират се в 3% от всички солидни детски тумори. 90% от детските герминативноклетъчни тумори са гонадни (127). Честотата на белодробното метастазиране не надхвърля 4,5%. При белодробни метастази шанс за дефинитивно излекуване имат 50% от пациентите (2). Прогностични фактори- С изключение на зрелия тератом –доброкачествен тумор, подлежащ на оперативно лечение (198), стандартеният или високият риск на пациентите се определя от редица фактори: патохистологичен вариант на герминативноклетъчния тумор, стадий на заболяването, пред- или следоперативно нормални или повишени нива на туморните маркери (AFP и βHCG) и възрастта на детето (3,87). Рискът дефинира терапевтичния алгоритъм (139)(Фиг.184).

288

Фиг.184 Лечебен алгоритъм при гонадни герминативноклетъчни тумори в детската възраст. Химиотерапия- Прилага се ПХТ по протокол BEP – ежемесечни алтерниращи до 6 цитостатични цикъла през 28 дни, броя на които зависи от стадия. Тя включва: 1/ Блеомицин- 15 mg/m2 - 1-ви ден; 2/ Етопозид- 100 mg/m2 - 1-ви, 2-ри, 3-ти ден ; 3/ Цисплатина- 100 mg/m2 - 2-ри ден (4,5,6,127,179). С добър ефект в детската възраст в посочената ПХТ- схема се прилага Карбоплатина, замесваща Цисплатината (176,180). При гонадните детски герминативноклетъчни тумори се предлага неоадювантна ПХТ, последвана от операция (138). При 25 деца с герминативноклетъчни тумори за 25 год. Период след комплексно лечение (предимно операция и ПХТ) бе отчетена 72,7% 3 год. Преживяемост (87,88). Лъчелечение- Открит е въпросът налага ли се следоперативно ЛЛ комбинирано с ПХТ при подрастващи (≥14-15год.) с яйчников дисгермином и/или смесени герминативноклетъчни тумори като гонадобластом в 3-ти кл. Стадий (127)?.

1.1 Солидни овариални тумори в предпубертетна възраст Герминативните овариални тумори в детската възраст се срещат рядко. Средната възраст на заболелите деца е 9,2 год (91). С увеличаването на възрастта се отчита повишена заболеваемост от герминативноклетъчни овариални тумори с пик м/у 15-19 год (126,177). Симптоматика- При 57,4% туморната формация е палпабилна, с големи размери. Честа е дифузната коремна болка (в 75,8%), типична за големите туморни формации, притискащи и инфилтриращи съседни органи. Чест симптом е повръщането. Коремната балка е остра или хронична. Острата корамна болка се причинява от овариална торзия,

придружена от отклонения в ПКК (126). Възможна придружаваща симптоматика- асцит, плеврален излив, аменорея, вагинално кървене, ранен пубертет. Хормоналният дисбаланс е типичен за дисгерминома в детска възраст. Хистология- зрели тератоми (56%), незрели тератоми (20%), дисгерминоми (15%), гранулозоклетъчни тумори (10%), тумори от жълтъчното мехурче (5%), гонадобластом и ембрионален карцином (по 2%). В детската възраст преобладават доброкачествени овариални тумори, предимно тератоми (7,198). 70% от малигнените овариални тумори са герминативноклетъчни- ¼ от тях епителни, а останалите- стромални тумори. С увеличаване на детската възраст, се отчита намалено съотношение м/у злокачествените овариални герминативноклетъчни и епителните /карциномни тумори. Диагностика- Ехография на коремни органи; КТ на бял дроб, медиастинум и абдомен; МРТ; серумни нива на туморните маркери AFP и βHCG. След радикална операция от тяхното ниво се преценява необходимостта и продължителността на адювантна ПХТ. Стадиране- По класификацията FIGO за злокачествени и гранични тумори, най-често се диагностицират в I и III кл. стадий. COG стадиране при овариалните тумори 







1 стадий - тумор, ограничен в яйчниците (в един или двата яйчника); перитонеалната течност или перитонеалния смив са отрицателни на туморни клетки. Следоперативното изследване на нивата на туморните маркери отчита референтни стойности. Наличие на перитонеална глиоматоза не влошава прогнозата на стадия. 2 стадий - Наличие на микроскопски остатъчен тумор или метастатични лимфни възли (