ONKO

ONKOLOGIJA UVERTIRA

Geni cija je funkcija da kontrolise normalnu proliferaciju i diferencijaciju ćelija nazivaju se proto onkogeni. Izmenjeni oblici protoonkogena nazivaju se onogeni. Onkogeni imaju pojačanu funkciju u karcinomima. Regulišu faktor rasta, receptore faktora rasta, signalnu transdukciju, transkripciju faktora. Geni supresori tumpra (gst) su negativni  regulatori   regulatori rsta, nasuprot onkogenima koji

regulatori rasta. Geni supresori tumora pokazuju značajnu tkivnu specifičnost. Za razliku od onkogena često su prisutni u naslednim oblicima malignih tumora, ali se mutacije

 pozi ti vni su po

akriviraju tek u fazi  progresije   progresije  razvoja tumora. Nazivaju se i antionkogeni, geni koji suprimiraju rast i recesivni onkogeni. Promene u gst bilo da su posledica delecija ili

inaktivisanih tačkastih mutacija, dovode do gubitka njihove funkcije, tj ne mogu negativno da regulišu rast. Ako je u ćeliji jedna kopija ovog gena inaktivisana, ćelija će funkcionisati ne  promenjeno, jer je druga kopija gena aktivna.  Ako se dogodi da su obe kopije gena tj. Oba alela inaktivisana može doći do gubitka kontrole rasta i razvoja Ca. Geni supresora tumora: -point kontrolu G1-S(odgovorni za tumore kolona, dojke, kontrolišu transkripciju i cek -point sarkoma, glioma i pluća ) P53-

Brca 1 i 2 faktor transkripcije karcinom dojke i ovarijuma Onkogeni: Ras-signalna transdukcija rak kolona, pluća, melanom Mys-faktor transkripcije pluća, dojka, cervix Erb B-receptor faktora rasta pluća, dojka, želudac Src-signalna transdukcija kolon

Geni čija je funkcija izgubljena u kancerogenezi su tumor supresor geni. Obe kopije alela moraju biti inaktivisane, pre nego sto funkcija tumor supresor gena bude izgubljena može biti klasifikovana kao recesivna. Mutiran p53 gubi inhibitorni mehanizam rasta. karcinoma ima mutacije.

Mutacije mogu biti urođene i stečene. 50%

Geni čija je funkcija pojacana u kancerogenezi su proto onkogeni. Obično imaju ulogu u  proliferaciji, š ifrovanju faktora rasta, receptora faktora rasta, transkripciji. Mutacija onkogena dovodi do poremećene replikacije i nekontrolisane stimulacije. Ras proto onkogen kodiran na membrane G proteina odgovoran je za signalnu transdukciju. Ukoliko dođe do mutac ije Ras onkogena produkt ostaje aktiviran (i ako nema signala faktora rasta). Mutiran Ras onkogen je impliciran u 30% svih karcinoma, melanoma, pankreasa,

pluća.

Apoptoza  je poseban  proces(programirana ćel

oblik ćelijske smrti gentski programiran i strogo kontrolisan smrt) sa karakterističnim bihemijsko morfološkim karakteristikama. Ćelije u apoptozi se smanjuju, dolazi do pupljenja ćelijske membrane, kondenzacije hromatina i fragmentacije jedra.

Nekroza je raspad ćelije, a izliveni sadržaj ćelije ćelije indukuje zapaljensku zapaljensku reakciju u okolini. Kod

apoptoze ćeliuja se raspada u fragmente ukružene membranom tj. apoptotska tela, koje uklanjaju tkivni makrofagi i fagociti.

Apoptoza nastaje kao posledica oštećenja ć elije ili aktivacije receptora smrti. U oba slučaja dolozi do kaskadnog aktiviranja ćelijskih signala i na kraju dolazi do ćel smrti. Apoptotski efektorni proteini ili interni senzori (p53- inukovani gen  prenose signale do mitohondrija što rezultuje oslobađanje faktora

3 PIG3) prisutni u ćeliji koji indukuje apoptozu (oslobađa citohrom c). PIG3 ostvaruje svoje dejstvo povećanjem reaktivnih oblika kiseonika. Oslobođrni citohrom c stimuliše familiju intaćelijskih kaspaza koje brzo degradiraju ćel organele. U n ezavisnom putu apoptoza nastaje represijom gena koji koji su zaduženi za  preživljavanje; ili direktno preko inhibitora apoptoze apoptoze i preko p53 p53 koji aktivira kaspaze. kaspaze. Bolesti nastale poremećajem apoptoze: 1.Folikularni limfom i limfom krupnih B ćelija limfoci ta 2.Karcinomi sa mutacijom u p53 (hormon zavisni karcinoma) 3.Limfoblastna i mijelogena leukemija

Mehanizam indukcije mutacije kod većine citostatika primenjivanih u klinickoj praksi je indukcija ćelijske smrti primarno oštećujući mitohondrije. Izlaganje kancerogenima može dovesti do stvaranja reaktivnih kiseoničkih radikala koji izazivaju oksidativno oštećenje DNA. Smatra se da nastanak DNA adukata predstavlja prvi korak u fazi inicijacije.

Inhibicija hemijske kancerogeneze:

iz hrane su najpoželjniji hemiopreventivni agensi u borbi protiv Ca. Voće,  povrće, kakoo, čaj i vino bogati hemioprotektivnim agensima. agensima. 30 različitih klasa jedinjenja su Mikronutritijenti

 potencijalni hemiopretektivni agensi. Strategija anti-inicijacije su: Izmeniti metabolizam kancerogena inhibicijom enzima pogodnih za taj proces pogodni agensi su: epigalokatehil galat(EGCG), galat(EGCG), indol 3 karbinol, kumarini.

Pojačati detoksikaciju kancerogena menjanjem akktivnosti detoksikujućih enzima: N acetil cistein i EGCG. Potencijalni ciljevi za inhibiciju faze inicijacije su:

Uklonite elektrofile/ROS(reaktivne kiseonične radikale) Pojačati popravku oštećene DNA.

Apoptoza  je poseban  proces(programirana ćel

oblik ćelijske smrti gentski programiran i strogo kontrolisan smrt) sa karakterističnim bihemijsko morfološkim karakteristikama. Ćelije u apoptozi se smanjuju, dolazi do pupljenja ćelijske membrane, kondenzacije hromatina i fragmentacije jedra.

Nekroza je raspad ćelije, a izliveni sadržaj ćelije ćelije indukuje zapaljensku zapaljensku reakciju u okolini. Kod

apoptoze ćeliuja se raspada u fragmente ukružene membranom tj. apoptotska tela, koje uklanjaju tkivni makrofagi i fagociti.

Apoptoza nastaje kao posledica oštećenja ć elije ili aktivacije receptora smrti. U oba slučaja dolozi do kaskadnog aktiviranja ćelijskih signala i na kraju dolazi do ćel smrti. Apoptotski efektorni proteini ili interni senzori (p53- inukovani gen  prenose signale do mitohondrija što rezultuje oslobađanje faktora

3 PIG3) prisutni u ćeliji koji indukuje apoptozu (oslobađa citohrom c). PIG3 ostvaruje svoje dejstvo povećanjem reaktivnih oblika kiseonika. Oslobođrni citohrom c stimuliše familiju intaćelijskih kaspaza koje brzo degradiraju ćel organele. U n ezavisnom putu apoptoza nastaje represijom gena koji koji su zaduženi za  preživljavanje; ili direktno preko inhibitora apoptoze apoptoze i preko p53 p53 koji aktivira kaspaze. kaspaze. Bolesti nastale poremećajem apoptoze: 1.Folikularni limfom i limfom krupnih B ćelija limfoci ta 2.Karcinomi sa mutacijom u p53 (hormon zavisni karcinoma) 3.Limfoblastna i mijelogena leukemija

Mehanizam indukcije mutacije kod većine citostatika primenjivanih u klinickoj praksi je indukcija ćelijske smrti primarno oštećujući mitohondrije. Izlaganje kancerogenima može dovesti do stvaranja reaktivnih kiseoničkih radikala koji izazivaju oksidativno oštećenje DNA. Smatra se da nastanak DNA adukata predstavlja prvi korak u fazi inicijacije.

Inhibicija hemijske kancerogeneze:

iz hrane su najpoželjniji hemiopreventivni agensi u borbi protiv Ca. Voće,  povrće, kakoo, čaj i vino bogati hemioprotektivnim agensima. agensima. 30 različitih klasa jedinjenja su Mikronutritijenti

 potencijalni hemiopretektivni agensi. Strategija anti-inicijacije su: Izmeniti metabolizam kancerogena inhibicijom enzima pogodnih za taj proces pogodni agensi su: epigalokatehil galat(EGCG), galat(EGCG), indol 3 karbinol, kumarini.

Pojačati detoksikaciju kancerogena menjanjem akktivnosti detoksikujućih enzima: N acetil cistein i EGCG. Potencijalni ciljevi za inhibiciju faze inicijacije su:

Uklonite elektrofile/ROS(reaktivne kiseonične radikale) Pojačati popravku oštećene DNA.

Strategija antipromocije Uklanjanje ROS Smanjenje zapaljenja Supresija proliferacije Indukcija diferencijacije Poboljšanje apoptote

Procesi u fazi promocije mogu biti blokirani :

Uklanjanje reaktivnih oblika kiseonika korišćenjem antioksidativnih vitamina C i E, selena,  polifenola iz zelenog zelenog čaja, smanjen smanjen unos kalorija. kalorija. Izmena u ekspresiji gena koji učestvuju u prenosu   signala, apoptozi proliferaciji i diferencijaciji- pogodni agensi su retinoidi i smanjen unos kalorija. Smanjiti zapaljenje primenom glukokortikoida, indometacina, ibuprofena. Smanjti proliferaciju

Indukovati diferencijaciju upotrebom 13 cis retinoične kiseline, kalcijum... Pospešiti apoptozu pomoću dehidroepiandrosterona. dehidroepiandrosterona.

WHO 2008

Rak je vodeći uzrok smrti u svetu Duvan je najčešći uzrok, alkohol, neuhranjenost i fizicka neaktivnost. Razne infekcije su u više od 20% uzročne za karcinomsku smrt, u razvijenim zemljama do 9%. Vise od 30% smrti od CA moze biti prevenirano.

Broj smrti po organima: Pluća, zeludac, jetra, kolorektum, dojka, cervix.  Staros  Starost  t  je  je najvaznija determinanta determinanta karcinomskog rizika. Epitelni karcinomi se češće češće javljaju u

starijem životnom dobu. CA pluća najčešće u 40 god. Leukemije i Hodzkinova bolest imaju dva pika u etinjstvu i kasnoj dobi. CA dojke u postmenopauzi. CA testisa u dobi od 20  –  29 god.

Pol: Žene češće CA žučne kese i stitasta žlezda. Isto oba pola od melanoma, proksimal nog

dela debelog creva, oka, pljuvačne plj uvačne žlezde.

Faktori koji doprinose incidenci humanog CA Ishrana 35% Pol 30%

Reprodukcija i seksualno ponašanje 7% Infekcija 10% Radna sredina 4%

Geofizički faktori 3% Alkohol 3%

Zagađenja 2% Aditivi iz hrane 1% Lekovi 1% Industrijski produkti 1%  Nepoznat uzrok ???

Ishrana

Veliki unos voća i povrća pokazuje inverzan odnos u odnos u nastanku karcinoma larinksa,  pluća i GI. Veliki unos mesa CA gastointestinalnog trakta Gojaznost- endometrijalni ca, dojka, bubreg Unos slane ribe- CA nazofarinksa Smanjen unos aflatokcina smanjuje HCC.

Duvan

Je najvažniji pojedinačni uzrok prerane smrti i najvazniji kancerogen. Pored pluća, uzročnik  je ca jednjaka, glave i vrata. Sa azbestom povećava rizik. Kod zena je u porastu. Pasicno  pusenje ke isto rizik. Pušenje je odgovorno za 90% ca pluća.

Alkohol

Delije na skvamozni epitel i povećava rizik ca jednjaka, glave i vrata. Naročito povećan rizik kad je udružen sa duvanom. Veza HCC i alkohola na terenu hepatitisa nije dokazan!!!

Ca dojke 4x cečće u razvijenim zemljama, ima

ga više na severu nego na jugu.

Ca zeluca ima ga više na juge nego na severu i ima trend pada. Ca kolona ima više na severu nego na jugu. Melanom 25x više u severnim zemljama nego na jugu. Ca pluća, incidenca raste  u severnim zemljama opada prema jugu Ca larinksa raste na severu, opada na jugu  NHL raste u Evropi, Americi, Aziji vezan za AIDS i transplantacije.

Migracije stanovništva, samo prve generacije nose rizik incidence iz sredine iz koje dolaze, druge i treće generacije nose rizik zemlje u kojoj žive. Jevreju ređe od ca tetisa i cervixa. Mormoni  retko oboljevaju od ca pluca, ovarijuma, cervixa (ne piju ne puse)

Dijagnoza: Anamneza, pregled, laboratorija, histologija, imaging, funkcionalni pregledi.

dijagnoze tezak i dug, lekar i pacijent moraju sarađivati, lekar mora stalno misliti o  psihičkom stanju pacijenta, lečenje dugo i nije izolovan proces. Lekar da objasni kojim putem Put

ide dg, pacijent miran i opusten. Nakon uzete anamneze sve tegobe analizirati , socijalan status je vazan u otkrivanju etiologije (ca i pusenje). Ranije operacije uterusa, dojki.Alergija ne lekove. Dokazivanje maligne bolesti

Utvrđivanje proširenosti bolesti Algoritam bolesti:

Osnovne lab pretrage i markeri koji su specifični za tkivo ili organ. Morfološki pregle organa srce, pluća, jetra i ostalo po potrebi. Histološka analiza, imunohistohemija, citološka i molekularna ispitivanja genoma. CT, MR, PET(bazirana na radioaktivnoj glukozi) Biolopki markeri: idealnog nema, visoka speci fičnost i pozitivnost. Alfa-feto, CEA, CA15-3, CA 19, CA 125, PSA, Bence Jones, beta-HCG, kateholamini.

Veličina tumora Proširenost invazije tumora

Stepen diferentovanosti, broj mitoza, prisustvo nekroze, broj jerarca, odnos jedra citoplazme.

Udruženost sa drugim ćelijama(limfocitna infiltracija) Veličina ekscizije najmanje 2cm do u zdravo Hormonski status Citogenetika, PCR.

Prognostički nezavisni faktori ca dojke: velicina tumora

 broj histološki pozitivnih limfnih čvorova Stepen tumora Pazusne limfne žl 

skor

 Negativne

1

1-3

2

Vise od 3

3

Markeri u praksi Alfa-feto, CEA, CA15-3, CA 19, CA 125, ukupni i slobodni PSA, Cifra 21-1 (ne-

mikrocelilarni ca pluća.

PARANEOPLASTIČNI SINDROM infiltracije ili metastatskog širenja. Javlja se u 10% ca. Bitni su u procesu prepoznavanja jos ne diferentovanog ca. CA pluća, páncreas, Sy je posledica mrisutnog ca. Ne zavisi od lokalne limfomi, dojka, próstata, ovarijum. Mehanizam nejasan, ali dva uzroka su glavna 1. nekontrolisana sekrecija hormona ili faktora rasta 2.  produkcija anti-antitumorskih antitela koji u unakrsnoj reakciji reaguju na antigen normalnog tkiva

Endokrini paraneoplastični sindrom  Neprikladno lučenje ADH U 10% ca pluća, pankreasa, prostata, limfom  Nesimptomatsko CNS slabost, glavobolja, konfuzija, dejstvo na mentalnu zbunjenost

DG isključivanjem oboljenja CNS, internističkih oboljenja, infekcija, trauma, astma, upotreba tiazida, narkotici...

TH: restrikcija tečnosti, Lab kriterijumi: hiponatremija manja od 130, serum hipo osmolarnost, os molrnost urina veča od seruma, Na u urinu veci od 25mmol/l. ne suprimiran ADH. Cusingov sy

 Neadekvatno preterano lučenje prekursora ACTH Ca pluća, pankreas, karcinoid, timus Iznenadna slabost, hiperpigmentacija koze, mipatija, metabolički poremećaj - hiperglikemija i hipokalemicna alkaloza

Dg. Kliničke karakteristike, metabolička alkaloza, kortizol u 24h urinu visok, visko prekursori ACTH, nema odgovora na supresiju visokih doza dexasona ili stimulaciju kortikotropnih rilizing hormona. TH. Antitumorska, smanjti sekreciju kortizola, terapija sa metirapon, octreotide. Hipokalcemija

Udružen sa litičkim kostanim metastazama u ca dojke, prostate i pluća Medularni ca stitaste-lučenje kalcitonina.

Često asimptomatski, retko razvija tetaniju i neuromuskularnu iritabilnost. Th infuzije kalcijuma. Hipoglikemija

Retko se javlja kod ca pankreasa, udružen sa ca medijastinuma i retroperitoneuma, ca jetre Većina luci insulin-like growth factor II Th infuzija glucose I debalking tumor

Neurološki paraneoplastični sindrom U 7% bolesnika. -periferna neuropatija -proksimalna miopatija Product tumora ili autoimunimehanizam Th-leciti tumor Periferna neuropatija senzorna, motorna Encefalomijelopatija perivaskularna infiltracija ili selektivna neuronska degeneracija

Paraneoplastična cerebelarna degeneracija - demencija diplopija Th afereza

Karcinom udružena retinopatija - gubitak vida Th kortikosteroidi Lambert-Eaton

mijastenični sin drom LEMS  –   60% bolesnika ima karcinom, proksimalna mišićna slabost EMG normalna sprovodnjivost sa malim amplitudama sprovodljivosti Th kortiko plus aferesa Dermatomiozitis/Polimiozitis retinopatija

 –   proksimalna miopatija sa promenama na kozi, artralgija,

Dermatološki paraneoplastični sindrom Svrab: HD, leukemije... NHL Pigmentacije: Akantozis nigricans- hiperkeratoticne plaze na kozi- tumori GI

Vitiligo može biti udružen sa melanomom Eritemi na kozi: nekroticni migratorni eritem endokrini tumori: tumor.

exfolijativni dermatitis T ćel

Hematološki paraneoplastični sindrom Bolest crvene loze:

Eritrocitoza: sekundarno povećanje eritropoetina Hemoliticka anemija- autoimuna HLL Mikroangiopatija Aplazija crvene loze: timom Bela loza Autoimuna neutropenija Granulocitoza – sekundarno povećanje faktora

rasta, često kod ca pluća

Eozinofilija- HB Promete na trombocitima Trombocitoza posledica dejstva IL6 citokina

Idiopatska trombocitopenija udružena sa limfomom i leukemijom

Drugi paraneoplastični s y Hipertrofična osteoartropatija Groznica-limfomi, citokin IL1

Kaheksija u vise od 10% , uvek loša prognoza.

Skrining i rano otkrivanje malignih bolesti Cesto se ova 2 pojma mesaju. Skrining jejasno definisan proces u vremenskom intervalu u kome se odredjeni deo populacije  podvgava jednom ili vise testova i dg procedura, prethodno definisanih da lako otrkiju oboljenje ili sumnju na oboljenje. Smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odredjenoj populaciji

To se postiže otkrivanjem bolesti u skrivenom asimptomatskom pretklinickom stadijumu  bolesti.  Na taj nacin ce taerapija koja se potom uvodi biti manja kako po obimu tako i po agresivnosti a njen efekat ce biti mnogo veci. Odluka o tome da li sprovesti skrining za odredjenu vrstu malignog tumora se donosi na osnovu analize njegove biologije, prevalencije, stope morbiditeta i mortaliteta, ukupnih troskova lecenja u populaciji te poredjenjem materijalnog efekta troskova skrininga i lecenja u ranim fazama prem aaktuelnim troskovima lecenja. Bioloska osnova skrininga Tumori imaju relativno dug pretklinicki stadijum(pre pojave metastaza kada ga smatramo neizecivim kod vecine meligniteta) omogucavaju da se sprovede skrining) Ca dojke, kolona i rektuma, grlica materice.Podrazumeva se da postoje terapijski postupci koji su efektniji u ranim stadijumima konkreten neoplazme. Prevalenca karcinoma u populaciji je od izuzetnog znacaja kao odgovor da li sprovesti skrining.zato se on uvodi kod najcescih lokalizacija. Agresivnost same neoplazme( malo agresivni tu skrining program)

ko Ca stitaste zlezde nisu prikladni za

Odlike skrining testova:visoka specificnost, visoka senzitivnost, niska cena, odsustvo rizika,jednostavnost, laka primena, pogodnost za masovnu primenu,usmerenost ranom le cenju i padu morbiditeta i mortaliteta. Test moze biti pojedinacan ili kombinacija(Ca dojke -kl pregled, mamografija, BRCA 1, BRCA2) Visoke PPV i NPV( pozitivna i negativna pretpostaveljena vrednost) Skrining tets mora biti adekvatno administrativno propracen. Mora se adekvatno kontrolisati kvalitet svakog pojedinacnog testa.

Greske u skriningu Ucestvovanje dobrovoljaca u skriningu koji vode racuna o svom zdravlju i koji su vise motivisani-precenjivanje znacaja skrininga Proteklo vreme ( od postavljanja dg sa ili bez skrininga)moze stvoriti lazan utisak duzeg  prezivljavanja osoba podvrgnutih skriningu-potrebna kvalitetna analiza podataka skrininga Interval izmedju 2 testa ukoliko je dug moze dovestii do razvoja agresivnog oblika neoplazme i smrtnog ishoda pre novog testa. Preddijagnostikovanje-otkrivanje slucajeva sa... Skrining raka kolona i rektuma Hemokulte test-test okultnog krvarenja u stolici-po dve analize za svaki od 3 uzastopna utorka stolice. Potrebna je dijeta bez mesa u pripremi 3 dana. Kod 2 pozitivna nalaza indukuje se endoskopski pregled.u skriningu je 2%poziitvno. PPV -20%-30% Senzitivnost 30%  Nema izraszit uticaj na pad specificnog mortaliteta Americko drustvo za borbu protiv raka preporucuje:hemokult etts jednom godisnje za starije od 50 god kao i sigmoidoskopiju jednom u 3 godine za osobe pod rizikom.Kod familijarne  predispozicije preporucuje se hemokult test sa 40 god i fizikalni pregled.

Skrinig raka dojke  Najprosirenije metod je mamografija Primenjuje se u jednoj kosoj (cestce) ili u 2 projekcije. Moze se kombinovati s akl.pregledom(davati upuststva za samopregled) Preporuka je da se radi nakon 40-45 god jednom godisnje Kod st osoba senzitivnost prelazi 85% a specifinost 95-99% zbog kolicine zlezdanog tkiva. Smanjuje mortalitet od raka dojke za oko 30% ali s eovo odnosi uglavnom n azene starije od 50 god. Us nije standardna procedura u skriningu.

Skrining Ca grlica materice KL gin pregled sa citoloskim brisom po papanikolau. U sad smanjen Ca kod zena st za 50 god za 70% Papa 1 normalan nalaz Papa 2-upala atipicne celije bez anomalija Papa3-abnormalne sumnjive celije Papa 4-maligne celije u malom broju Pappa5-brojne maligne celije Senzitivnost 30-87, specificnost 86-100% Preporuka pregleda za zene izmedju 25-65 god jednom u 3 godine odnosno za mladje raniej sex aktivne Pregledi jednom godisnje za zene sa apt promenama koje su ph bile benigne Pregledi jednom godisnej kad postoje f.r. za nastanak mal gin oboljenja Pregled se kombinuje sa zz pregledom U sad odobrena tipizacija hpv virusa u okviru skrininga Skrining drugih maligniteta Pluca-periodicni rtg pregledi pluca u skrining programu s aili bez citoloskog pregleda sputuma zasigurano vode otkrivanju ranog stadijuma Ca ali je uticaj na specif stopu mortaluetat diskutabilan. Melanom- s obzirom na veliki broj ranih stadijuma s aodlicnim prognostickim parametrima skrining program bi kod elanoma kako pokazuje vise studija potecijalno imao izuzetan znacaj.Cilajna dermoskopija bi kod rizicnih pacijenata imala kljucnu ulog.  Nazo-, orogarinx-skrining programi kod ovih oblika maligniteta nisu dali ocekivani rezultat. Zeludac-u japanu je skrining rtg gastroduodenuma a poto gastroskopija u slucaju indikacija doveo do pada specificnog mrtaliteta za 30%ali zbog visoke cene ima smisla uvoditi ga samo tamo gde je incidencija vrlo viskoa kaos to je slucaj u japanu. Jetra-u nekim zemljama azije je pokusan seroloski skrining oderedjivanja HBs ag u cilju  prevencije primarnog hepatocelularnog ca jetre ali se nije potvrdio pad stope mortaliteta. Prostata-niejdan od 3 potencijalna testa(drp, transrektalni uz, psa) nije visoko specifican za skrining program a lazno pozitivni nalazi kod pacijeata starijih od 70 godina prevazilaze njegov benefit. Stitna zlezda-skrinig programi bi eventualno imlai smisla kod paciejnata rizicnih za pojavu tumora(zracenje glave i vrata u detinjstvu) ali je ovih pacijenata malo pa primena skrining  programa nije racionalna.

Procena efekta skrininga Ovo je slozen posao koji treba periodicno proveravati kako bi se egzaktno proverili i uporedili  podaci pr e i nakon uvodjenja skrining programa. Analiza povecanja broja dodatnih dg testova i potencijalnih rizika koji oni nose. Procenjivanje psiholoskih trauma pacijenata koji su pozvani na iste. Lazni osecaj sigurnosti kod engativnih skrining tetsova. Procena efekta treapijskih procedura na bolesti otkrivene skriningom. Analiza poboljsanja kvaliteta zivota. Analiza smanjenaj stope smrtnosti a pogotovo smanjenje specificne stope smrtnosti od odredjenog tipa maligniteta. Procena matreijalne ustede u lecenju zahvaljujuci skrining programu.

OSNOVNI PRINCIPI ONKOLOŠKOG LEČENJA -

HIRURŠKO INTERNISTIČKO ONKOLOŠKO KOMBINOVANO

LEKOVI KOJI LEČE ZLOĆUDNE TUMORE -

Hemioterpijski lekovi zaustavljaju delenje ćelija,ubijaju ćeliju, zaustavljaju repliku (sitostatski efekat)

-

1.deluju na M fazu sprečavajući procese metafaze u mikrotubulima : Vincristin… Taxani

-

2.sprečavaju G2 fau I sintezu DNA irinotekan,…doxorubicin…belomycin 3.inhibiciju S faze ili sinteze nukleinskih ??????

OSNOVI PRINCIPA ONKOLOŠKOG LEČENJA SISTEMSKA HEMIOTERAPIJA 1. 2. 3. 4. 5. 6.

tumorsko breme rezistencija na lekove Distribucija leka Intezitet doze

Proliferativno I metaboličko stanje tumora Faktor domaćina

TUMORSKO VREME

-

10 mg ciklofosfamida uništi 10³ tumorskih ćelija miša

-

10 - 10³=10 ILI 10 - 10³=10 REZISTENCIJA NA LEKOVE

-

TUMORSKE ĆELIJE MOGU RAZVITI REZISTENCIJU NA LEKOVE RAZLOZI SU: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Redukovano prihvatanje lekova

Ubrzano otpuštanje leka Ubrzana obnova ćelija oštećenih lekovima Alterativni put  Novi enzimi I molecule aberatni lekovi koji ne deluju na tumor

7.

ubrzano stvaranje protektivnih substance koje deaktiviraju lekove pre nego što dođe do celularnog oštećenja RASPODELA LEKOVA

VASKULARIZACIJA TUMORA

-

loša dobra

 NAČIN APLIKACIJE: Per Os Intraarterisko, Intreatekalno, Intravensko S.C. INTENZITET DOZE

-

 Ne postoji definisana prava doza zavisnosti Dokazi:

-

transplantacija (primena faktora rasta)

FAKTOR DOMAĆIN -

opšte stanje obolelog ECOG (eastern cooperative oncology group) OD 0 DO 4

- stanje srca -  bubrega -  pluća -  jetre - i ostalo MULTIMODALNI PRISTUP LEČENJU

-

Hiruško, Internističko i Radioterapijsko redukcija tumorske mase neoadjuvatna, adjuvatna i paliljativna terapija

ONKOLOŠKI LEKOVI -

ALKILIRAJUĆI LEKOVI PLATINA SLIČNI LEKOVI ANTIMETABOLITI

-

INHIBITORI TOPOIZOMERAZE ANTITUMORSKI ANTIBIOTICI ANTIMIKROTUBULARNI AGENSI HORMONI MONOKLONSKA ANTITELA CITOKINI INHIBITORI PRENOSA SIGNALA VAKCINA IMUNOTERAPIJA

ALKILIRAJUĆI AGENSI citotoksičnih -alkilirajućih lekova koji deluju anti  proliferativno tako što se ovalentno vežu za DNA, zaustavljaju opoavak DNA u G1 -S Faze, tako da celuju upućuju ka apoptozi - klinička primena limfomi, leukemije I ostali solidni tumori -

najstarija grupa anti-karcinomskih

- stvara rezistenciju tumora -  primeri: Mmelphalan, Chlorambucil, Cyclophosphamide, Ifostamide,

BCNU,

Bentamustine, Busulfan, Temozolomide

-

stvara mučninu, povraćanje… oštećuje hematopoetski sistem, dejstvo nastaje 8 do 15 dana

oštećuje mokraćnu bešiku, gi trakt, alopecija, mučninu, povraćanje, sekundarni malignitet

PLATINA I NJENI DERIVATI

-

cisplatin I njemu slični derivati: karboplatina, oxaliplatina uništava DNA i nedozvoljava replikaciju terapija za : tumore testitsa, ovarijuma, kolon, tumori glave I vrata,… I ostali tumori u drugoj terapijskoj liniji

-

taksičnost izrazita: visoko emetogen nefrotoksičan pravi teške nuropatije nije izraženo toksičan na leukocyte, očekivan pad KS je 14 dan

Osnovni principi 2 Antimetaboliti

-oštećuje enzim dihidrofolat nemalignim stanjima

reduktaza, inhibira timidin, deluje na S fazu, koristi se u

-metotrexat, 5-fu, citosine arabinase, capecatabine, antipurinal (6merakapto purine i 6 thioguanine), gemcitabine, adenosin analozi, fludarabine, pentista tin...hydroxyurea -terapija: kolon, dojka, pluća, leukemije, limfomi, želudac, ostali

tumori

-nefrotoxičan, mijelosupresor, mukozitis, oštećuje plića, srce...ima dosta nus

pojava

Anti-tumorski antibiotici anraciklini, mitoxantrone, actinomycin d, mitomycin c

-Antraciklini (doxorubicin, daunorubicin, epirubicin,idarubicin) -deluju na površinu ćelije, imaju uticaja na inhibiraju RNA a dejstvo je antiproliferativno

signalnu transdukciju intracelularnog nivoa,

-toksičnost se ispoljava 5 -10 dana -toksičnost : mijelosupresija, ekstravazacija leka

alopecija, oštećuje srčani mišić kumulativnim dejstvom,

Inhibitori topoizomeraze

-deluju na mitohondije, stimulišu apoptozu Topoisomerase I inhibitor - irinotekan Topoisomerase II inhibitor –  etoposide -terapija: kolon, limfom, testis, plića -mijelotoksično, dijareja, mučnina, povraćanje, alopecija, trombocitopenija, anemija Anti-miktotubulni agensi -deluju na inhibicija mitoza, na mikrotubule, indukuju apoptozu preko ki-RAS

-vinca alkaloide, taxol, taxotera, estramustin folat -terapija limfoma, dojka, testis, prostata...ostali -toksičnost: neurotoksičnost, neutropeniju... Hormonska terapija

-cilj je da blokira hormonske receptore i apoptozom ih uništi -Hormon osetljivi karcinomi dojka, prostata, endometrijalni karcinom renalni karcinom

tireoidni, neuroendokrini, karcinoid Hormoni

-inhibitori aktivnosti aromatase -enzim aromatase pretvara andr ogen

u estrogen i to je poslednji korak u sintetičkoj kaskadi, on je najvažniji izvor estrogena žena u postmenopauzi, koji može da se stvara i u masnom tkivu -inhibitori aromataze irevirzibilno inhibira estrogen u letrozole...2000 puta jači inhibitor i potpuno blokira estrogen

cirkulaciji

 –   anastrozole,

-antagonista steroida –  tamoxifen – delimično blokira estrogen -fluvestrant –  kompletno blokira estrogen i deje se kod rezistentnih oblika na tamoxifen -anti-androgeni-flutamide i casodex Aktivna imunoterapija

-BCG, oko tumora ili na koži noge –  ideja probuditi makrofage, T i B limfocite, NK, dejstvo  preko interleukina...ali terapija nema pozitivnih efekata -citokini -interferoni INF-alfa, beta... -Interleukini...2 produkt aktiviranih T limfocita -TNF -Eritropoetin...rekombinovani humani -Granulocitni faktor rasta Novi lekovi

-Monoklonska antitela (RITUXIMAB) -TRANSTUZUMAB-Herceptin oko 30% karcinoma raka dojke reaguje na lek HER-2/neu -CETUXUMAB-Erbitux EGFR-Epidermal growth receptor factKRAS wilde tip) -BEVACIZUMAB-avastin (VEGF-Vacular endo. Growth faktor) Inhibitori tirosin kinase -inhibitori prenosa signala –  imatinib glivec (CD117+ kod GISTa i leukemija)

-Gefitinib (iresa) cilj je tirosin kinasa na EGFR odgovor od 9 do 19% NSCLC -Erlotinib (tarceva) selektivni inhibitor tirosin kinase EGFR Vakcine

-Virusno indukovani tumori- vakcina HBV i HPV

-ne-virusno indukovani tumori

Strategija na tumor antitelo, poboljšava odgovor na T i B limfocite

osnovni principi 3 TERMINOLOGIJA POJMOVA LEČENJA - Kurativan efekar – trajno izlečenje - palijativno lecenje – efekat lečenja privremen - Adjuvantna terapija –  privremeno odlaganje matastatske bolesti koja sledi nakon radikalnih

hiruških operacija - Kompletan odgovor CR- kurativan efekat lečenja, dokazani ali  bez potvrde Cru - parcijalnini odgovor  –  PR –  partial remission - Stabilna bolest SD  –  stabile desease - porast tumora PD –  progresija olesti –  progressive disease TERAPIJSKI ODGOVOR:

-

RR - response rate –  procenat bolesnika obolelih od iste neoplazme kod kojih je  postignut povoljan efekat lečenja –  RR= CR+PR

kompletna remisija:

-

trajno izlečen

-

remisija privremena

-

vreme preživljavanja survival

-

nije pouzdano zbog relapsa i ponovnog lečenja

Disease free survival –  preživljavanje bez bolesti Time to disease progresion –  vreme do progresije bolesti Duration of response –  trajanje odgovora Quality of life – kvalitet života

******nešto nedostaje -  NON HODGKIN LYMFOMA -

LYMPHOBLASTIV LYMPHOMA

-

BURKITTOV LYMPHOM I NON BURKITTOV  –  slabodiferentovani lifom

-

HODGKINOV LIMPHOM

-

PRIMARNI LYMPHOMA CNS-a

-

WILMS-Om tumor

-

Small cell lung cancer –  mikrocelularni karcinom

-

Embrionalni rabdomiosarkom

PRIMARNA TERAPIJA UYNAPREDOVALOG KARCINOMA:

-

mokraćna besika

-

karcinom dojke

-

cervikalni karcinom

-

karcinom jednjaka

-

karcinom želuca

-

karcinom glave i vrata

-

nazofaringelni karcinom

-

ne-mikrocelularni karcinom pluća

-

karcinom jajnika

-

karcinom pankreasa

-

karcinom prostate

 NEADJUVANTNA TERAPIJA KARCINOMA KOJI JE UZNAPREDOVALI KARCINOM

-

rak analne regije

-

rak mokraćne bešike

-

rak dojke

-

rak jednjaka

-

rak glave i vrata

-

rak pluca

-

rak zeluca

-

sarkom kostti

-

rak rektuma

-

sarkom mekih tkiva

ADJUVATNA TERAPIJA KOJA JE INDIKOVANA NAKON HIRURGIJE

-

anaplastični astrocitom

-

rak dojke

-

kolorektalni karcinom

-

rak zeluca

-

maligni melanom

-

non small cell lung cancer

-

sarkom kosti

ALGORITMI DIJAGNOSTIKE, LEČENJA I PRAĆENJA

dijagnoza –  staging –  lecenje primarno –  adjuvantni –  spasonosna terapija, palijativna terapija

SIMTOMI I suportivna terapija

skrining –  procena rizika –  trougao odluke – specijalistička evaluacija – specifična intervencija –   reevaluacija –  praćenje

KATEGORIJE KONSEZUSA

-

Kategorija 1 –  bazirana na visokom nivou evidencije i dokaza

-

kategorija 2A –  bazirana na nižem nivou dokaza, kliničko iskustvo

-

kategorija 2B – nema zajedničkog konsezusa, nazirana na nižim nivoima

-

kategorija 3 – veliko mimoilaženje u mišljenjima

-

sve preporuke su 2A, sem ako drugačije nije napisano

dokazima kliničkog iskustva

evidencije i

Ca dojke 5-10% ca dojke predstavlaj nasledje.vecina ovih ca su nastala u toku emb razvoaj mutacijom BRCA1 I BRCA2 gena supresora.kod bolesnica sa dokazanom mutacijom BRCA 1 ili 2 subkutana mestektomija je metoda izbora.  Nacin prezentacije-palpabilan cvor u dojci, uvucena bradavica, mamografija.  Nacin dg: mamografija, uz, citologija dobijena fine nidle aspiration biospiaj, cor biopsija. Patologija-tipovi raka dojke- Preinvazivne lezije-Lobilarni ca in situ Duktalni ca in situ-obicno se postavlja mamografski i cesto ide u pravcu invazivne bolesti. Invazivne lezije:Duktalni ca 80%, Lobularni ca, Tubularni ca, Medlarni ca Prezentacija i stadijum bolesti Ca dojke se otkriva sa 3 razlicita pregleda:kl pregled, bilateralna mamografija, punkcija fine nidle ili cor biopsija. Osetljivost i nezitivnost ovih pregleda je vise od 90%.Kod svake  bolesnice mora da se uradi selektvna disekcija I.gI radi procene invaziej ca.negativna ima vec odredjen stadijum bolesti.Pozitivna axila zahteva dopunske analize radi iskljucenje metastaza. Prognoticki faktori: Axilarna nodalna zahvacenost? 5ogodisnej prezivlajvanej u slucaju pozitivnih l.c. je 20-30% a u slucaju negativnih 70-80% Veliciana tmora Tumorsko stepenovanje gradus Stenje receptora ER i PR prognoza bolej aako su pozitivni Bolesnice mladje od 35 god nezavistan progn faktor Terapijske procedure:  Neinvazivni ca dojke LCIS i DCIS- simple mastektomija ili parcijalna mastektomija sa radioterapijom-aksilarna disekcija nije indikovana. Rani ca doje T1-3, N0-1, simple mastekromija ili parc mastektomija sa radioterapijom plus aksilarna disekcija. Lokoregionalna radioterapija:indikovana je kod svih bolesnica sa parcijalnom mestektomijom ili kod bolesnica sa mastektomijom i viskoim rizikom za relapsi vise od 4+l.c. Adjuvantna endokrina terapija:Er i PR +, 30% bolesnica ima smanjenu smrtnost,alternativa inhibitori armazina.

Adjuvantna hemioterapija  sa antraciklinom 10ogodisnji benefit prezivljavanja je od 7-11% maldje od 50 god i 2-3% starije od 50 god. Benefit je procena bolesnikove zelje.  Neoadjuvantna terapija se jos istrazuje. Lokalno uznapredovali Ca koji je prezentovan nfiltracijom koze, zid agr kosa zahteva neodajuvantni pristup.mladje ER/PR negativne hemioterapija.Stare ER/PR + inhibitori aromazina je bolji od tamoxifena. Metastatska bolest-cilj je palijacija narocito meta u kostima. Endokrina terapija-sporo napredovanje bolesti-odgovor sa progresiom nakon 36meseci.Ocekivano je da 40-60% ima odgovora.Sekundarni odgovor je do 25% a treca linija  je do 10-15% Metastatska bolset-palijativa meta po organima Hemioterapija  samo tamo gde se ocekuje RR i brzi dobar odg.Prva linija su antraciklini na FAC odg je do 40-60% kod bolesnica sa HER2 over ekspresijom daje se herceptin(trastuzumab) i taxotera(docetaxel) povecavajuci RR i produzeno  preživljavanje.Drugi lekovi su Capeci tabine, Vinorelbine i liposomalni doxorubicin. Ra th  je palijativna za bolne kosti i mekotkivne metastaze da se smanji pritisak na druge organe.Bifosfonati u hiperkalcemiji i u opseznim metsstatskim promenama u kostima.

Ca stitaste zlezde Retka neoplazija